Ikke ferdig.

Myasthenia Gravis (MG) er en autoimmun sykdom hvor kroppens eget immunsystem angriper de nikotinerge acetylkolinreseptorene på muskelcellens motoriske endeplate. Dette gir en alvorlig svekkelse av nevromuskulær transmisjon og fører til muskelsvakhet, som er sykdommens kjennetegn.

Patofysiologi

I Myasthenia Gravis dannes det antistoffer mot acetylkolinreseptorene (Ach-R) på muskelcellens membran. Disse antistoffene kan:

• Blokkere reseptorene slik at acetylkolin ikke får bundet seg.
• Ødelegge reseptorene ved å aktivere komplement-systemet, en del av immunforsvaret som kan bryte ned celler.
• Redusere antall fungerende reseptorer ved å stimulere til internalisering og degradering av dem.

Resultatet blir at selv om acetylkolin frigjøres normalt fra nerveterminalen, er det færre reseptorer tilgjengelige for binding. Dette svekker depolariseringen av muskelcellens membran, slik at aksjonspotensialet ofte ikke utløses, og muskelkontraksjonen blir utilstrekkelig.

Konsekvenser for muskelfunksjonen

Ved normal nevromuskulær transmisjon sørger binding av acetylkolin for at muskelcellen depolariseres nok til å utløse et aksjonspotensial og dermed en kontraksjon.
Hos en pasient med MG kan endeplatepotensialet i starten være nok til å utløse kontraksjon, men det svekkes raskt ved gjentatt stimulering. Dermed mister stadig flere muskelfibre evnen til å trekke seg sammen. Klinisk viser dette seg som abnorm trettbarhet – jo mer en muskel brukes, desto svakere blir den.

Myasthenia Gravis – kliniske funn

Når man mistenker Myasthenia Gravis, er grundig klinisk undersøkelse avgjørende. Det er ofte mulig å finne karakteristiske tegn som peker mot diagnosen, særlig når man bevisst prøver å fremprovosere muskeltrettbarheten som er typisk for sykdommen.

Undersøkelse av øyemuskler

Ved undersøkelse av øyemuskulaturen ser man etter ptose, altså hengende øyelokk. Ptosen kan være mer fremtredende etter at pasienten holder blikket oppe i et par minutter, for eksempel ved å se rett fram uten å blunke. Dobbeltsyn (diplopi) kan fremprovoseres ved å få pasienten til å følge en gjenstand med blikket i ulike retninger.

Ptoseprøve (Simpson’s test) er en enkel test som kan avdekke trettbarhet: pasienten holder blikket fiksert oppover i to minutter. Dersom øyelokket gradvis siger ned, støtter dette mistanke om MG.

Undersøkelse av ansiktsmuskulatur og tale

Pasientens ansiktsmimikk vurderes. Et «flatt» eller «trøtt» uttrykk kan tyde på svekket ansiktsmuskulatur. Taleprøver, som å la pasienten telle høyt fra 1001 til 1050 uten pause, kan avdekke nasal stemme og etter hvert redusert stemmestyrke og uttaleproblemer (dysartri). Endringen skjer typisk gradvis under tellingen.

Undersøkelse av nakkemuskulatur

Pasienten bes om å holde hodet rett uten støtte. Ved svakhet i nakkemuskulaturen vil hodet begynne å falle fremover eller til siden etter kort tid.

Undersøkelse av proksimal muskulatur

Skulderbue- og overarmsmuskulatur undersøkes ved å la pasienten holde armene løftet i 90 grader over hodet i minst tre minutter. Ved MG vil armene gradvis synke, og pasienten kan få vansker med å holde dem oppe.

Hofte- og lårmuskulatur kan vurderes ved å la pasienten utføre knebøyninger. Pasienten vil gjerne vise rask trettbarhet, og bevegelsen blir etter hvert ustø eller må avbrytes.

Spesielle funn

Ved enkelte former for MG, spesielt de som skyldes antistoffer mot MuSK (muskelspesifikk kinase), kan man også observere en spesiell forandring kalt trident-tunge: en tunge med tre tydelige furer på langs, som tegn på atrofi og svakhet i tungemuskulaturen. Muskelatrofi er ellers uvanlig ved klassisk MG.

Myasthenia Gravis – kliniske tester

For å bekrefte mistanken om Myasthenia Gravis benytter man seg av flere spesifikke tester som undersøker muskeltrettbarheten direkte eller påviser tilstedeværelse av sykdomsspesifikke antistoffer. Noen tester kan fremprovosere en midlertidig bedring av symptomer, mens andre gir objektive bevis på en autoimmun prosess.

Tensilontest (Edrofonium-test)

Tensilontesten er en klassisk metode for å påvise MG, selv om den brukes sjeldnere i dag grunnet tilgjengeligheten av mer presise blod- og nevrofysiologiske tester.

I denne testen får pasienten en intravenøs injeksjon av edrofoniomklorid (Tensilon®), et hurtigvirkende stoff som hemmer enzymet acetylkolinesterase. Når acetylkolinesterasen hemmes, brytes ikke acetylkolin raskt ned, og virkningen av acetylkolin på muskelreseptorene forlenges. Hos en pasient med MG kan dette føre til en rask, men forbigående, forbedring i muskelstyrken, for eksempel en tydelig reduksjon av ptose eller bedre stemmekvalitet.

På grunn av risiko for bivirkninger, som bradykardi (langsom hjerterytme), utføres testen under nøye overvåkning, ofte med atropin tilgjengelig for å motvirke alvorlige reaksjoner.

Is-test

Is-testen er en tryggere, ikke-invasiv metode som kan brukes spesielt ved mistanke om okulær MG (når symptomene hovedsakelig gjelder øyemusklene).

I denne testen kjøles en affisert muskel (oftest øyelokket ved ptose) ned i omtrent fem minutter ved hjelp av ispakker. Nedkjølingen hemmer acetylkolinesterase-aktiviteten midlertidig, omtrent på samme måte som ved Tensilontesten, men på en naturlig måte. En bedring i muskelstyrken etterpå – for eksempel at ptosen løfter seg – støtter diagnosen MG.

Is-testen har høy sensitivitet for okulær MG og har ingen kjente alvorlige bivirkninger, noe som gjør den til en foretrukket førstevalgstest i mange tilfeller.

Serologiske tester – antistoffpåvisning

Det mest spesifikke diagnostiske verktøyet i dag er påvisning av antistoffer mot acetylkolinreseptorer (AChR) i blodet. Hos omtrent 75 % av pasientene med generalisert MG kan disse antistoffene påvises. Hos pasienter med rent okulære symptomer (begrenset til øyemuskulatur) påvises antistoffene i omtrent halvparten av tilfellene.

Dersom test for AChR-antistoffer er negativ, kan man undersøke for antistoffer mot muskelspesifikk kinase (MuSK), særlig hvis det er klinisk mistanke om MG.

Nevrofysiologiske tester

Ved nevrofysiologiske undersøkelser, som repetitiv nervestimulering eller enkeltfiberelektromyografi (SF-EMG), kan man påvise den karakteristiske trettbarheten i musklene elektrisk. Disse testene kan være spesielt nyttige når antistofftester er negative.

Myasthenia Gravis – epidemiologi

Myasthenia Gravis (MG) er en relativt sjelden sykdom, men den er den mest utbredte av de klassiske sykdommene som påvirker nevromuskulær transmisjon. Å kjenne til hvem som rammes, og hvordan sykdommen fordeler seg i befolkningen, er viktig både for diagnostikk og for å forstå sykdomsbildet.

Forekomst

I Norge finnes det omtrent 700 personer med diagnostisert Myasthenia Gravis. På verdensbasis varierer prevalensen, men man regner med at MG rammer omtrent 15–20 personer per 100 000 innbyggere i de fleste vestlige land.

Kjønns- og aldersfordeling

Sykdommens debutmønster varierer avhengig av alder og kjønn:

• Hos personer under 50 år:
  Myasthenia Gravis oppstår oftere hos kvinner. Denne gruppen omtales gjerne som «early-onset MG». Mange av disse pasientene har også endringer i thymuskjertelen, som thymushyperplasi.
• Hos personer over 50 år:
  Etter fylte 50 år snur kjønnsfordelingen, og MG rammer litt flere menn enn kvinner. Denne formen kalles «late-onset MG», og thymus viser da ofte normale eller aldersrelaterte forandringer som atrofi.
• Juvenil form:
  En sjelden variant forekommer hos barn og ungdom (før fylte 19 år). Også her ser man ofte thymushyperplasi.

Viktige trekk ved epidemiologien

Sykdommen kan opptre i alle aldersgrupper, fra små barn til eldre voksne. De fleste pasientene utvikler symptomer i voksen alder, men sykdomsdebut i høy alder (over 70 år) blir også stadig vanligere i takt med økt befolkningsalder.

Det finnes ingen kjente geografiske eller etniske faktorer som har stor innvirkning på risikoen for å utvikle MG, i motsetning til enkelte andre autoimmune sykdommer.

Myasthenia Gravis – patofysiologi

For å forstå Myasthenia Gravis fullt ut, må vi gå inn i det som skjer på molekylært og cellulært nivå. Denne sykdommen er et eksempel på hvordan en svikt i immunforsvarets toleranse kan føre til målrettet angrep på kroppens egne strukturer – i dette tilfellet reseptorene som er avgjørende for muskelaktivering.

Immunsystemets rolle

Ved Myasthenia Gravis blir kroppens egne acetylkolinreseptorer (ACh-R) feilaktig oppfattet som fremmede av immunsystemet. Denne prosessen starter med at T-hjelpeceller i immunsystemet blir sensibiliserte mot acetylkolinreseptorer eller mot strukturer som ligner på dem. Disse T-cellene aktiverer deretter B-celler, som begynner å produsere antistoffer mot ACh-R.

Disse antistoffene utøver sin skadelige effekt på flere måter:

• De blokkerer acetylkolinets bindingssted på reseptoren, slik at signaloverføring blir hemmet.
• De aktiverer komplementkaskaden, som fører til strukturell skade på postsynaptisk membran.
• De fremmer internalisering og degradering av acetylkolinreseptorer, slik at antallet tilgjengelige reseptorer reduseres.

Resultatet er at selv normale mengder acetylkolin som frigis fra nerveterminalen, ikke lenger kan utløse en tilstrekkelig depolarisering av muskelcellens membran.

Endringer i signaloverføringen

Under normale forhold vil et aksjonspotensial i motornevronet føre til frisettelse av acetylkolin, som binder seg til mange reseptorer og utløser et kraftig endeplatepotensial (EPP). Dette EPP er som regel mer enn stort nok til å nå terskelen for å utløse et aksjonspotensial i muskelen, som igjen fører til kontraksjon.

Hos pasienter med MG er antallet fungerende reseptorer kraftig redusert. I starten kan endeplatepotensialet fortsatt nå terskelen, men ved gjentatt stimulering, som ved bruk av muskelen over tid, reduseres effektiviteten raskt. EPP blir da for svakt til å utløse aksjonspotensial, og muskelen klarer ikke å trekke seg sammen. Denne mekanismen forklarer den karakteristiske fluktuerende trettbarheten som sees ved sykdommen.

Konsekvens: gradvis svikt

Den progressive svekkelsen av signaloverføring gjør at færre muskelfibre aktiveres for hver nerveimpuls. Over tid fører dette til svekket muskelkraft, særlig etter vedvarende eller repetert bruk av muskulaturen.

Myasthenia Gravis – antistoffer

I Myasthenia Gravis er påvisning av spesifikke antistoffer en viktig del av diagnostikken, og kunnskapen om hvilke antistoffer som finnes gir også innsikt i sykdommens variasjoner og alvorlighetsgrad.

Antistoffer mot acetylkolinreseptor (AChR)

Hos omtrent 75 % av pasientene med generalisert Myasthenia Gravis kan man påvise antistoffer mot acetylkolinreseptorer (AChR) i blodet. Disse antistoffene kan både blokkere reseptoren direkte, aktivere komplementkaskaden som ødelegger den, og bidra til at reseptoren fjernes fra celleoverflaten. Dette er den mest klassiske og vanlige formen for MG.

Ved okulær MG (der symptomene kun rammer øyemuskulatur) er andelen som har påvisbare AChR-antistoffer lavere, omkring 50 %.

Antistoffer mot muskelspesifikk kinase (MuSK)

Hos en del pasienter som ikke har AChR-antistoffer, kan man påvise antistoffer mot et annet protein: muskelspesifikk kinase (MuSK).
MuSK er et protein som er viktig for opprettholdelsen og organiseringen av acetylkolinreseptorene på motorisk endeplate. Antistoffer mot MuSK fører til alvorlig svekkelse av signaloverføringen, og pasienter med MuSK-antistoffer har ofte en mer uttalt og aggressiv sykdomsform.

Antistoffer mot lipoproteinrelatert protein 4 (LRP4)

Noen pasienter, spesielt de som hverken har AChR- eller MuSK-antistoffer, kan ha antistoffer mot LRP4. LRP4 er også viktig for normal oppbygning av den nevromuskulære synapsen.
Per i dag er testing for LRP4-antistoffer begrenset i klinisk rutine.

Viktige trekk ved antistoffpåvisning

• En pasient med typiske symptomer og påviste AChR- eller MuSK-antistoffer anses å ha en sikker diagnose Myasthenia Gravis.
• Antistoffer mot AChR, MuSK og LRP4 finnes nesten aldri samtidig hos samme pasient.
• Det finnes også pasienter med klinisk typisk MG der ingen antistoffer kan påvises. Disse kalles «seronegative» MG-pasienter, men de har like fullt en reell sykdom.

Å kjenne til hvilken type antistoff en pasient har kan i noen tilfeller gi informasjon om sykdomsforløp, alvorlighetsgrad og behandlingsvalg, selv om de kliniske forskjellene ofte er glidende.

Myasthenia Gravis – thymuspatologi

En viktig og fascinerende del av sykdomsforståelsen ved Myasthenia Gravis (MG) er rollen til thymus, eller brisselen – et lite organ som spiller en sentral rolle i utviklingen av immunsystemet, særlig i barneårene. Hos voksne krymper thymus normalt og får redusert funksjon, men ved MG ser man ofte unormale forandringer i thymus selv hos voksne pasienter.

Forandringer i thymus ved MG

Studier har vist at en høy andel av pasienter med Myasthenia Gravis har patologiske funn i thymus:

• Thymushyperplasi
  Rundt 70 % av pasientene med MG har en thymus som viser hyperplasi, altså unormal vekst med økt mengde lymfoid vev. Denne hyperplasien antas å være en kilde til den autoimmune aktiveringen mot acetylkolinreseptorer.
• Tymom
  Omtrent 10 % av MG-pasientene har en svulst i thymus, kalt et tymom. Tymomer kan være godartede eller ondartede, men uansett øker de risikoen for alvorlig og kompleks Myasthenia Gravis. Tymomer kan også være assosiert med andre autoimmune sykdommer.

Thymusundersøkelse hos MG-pasienter

På grunn av den høye forekomsten av thymuspatologi ved MG, anbefales det at alle pasienter med nydiagnostisert MG får en CT- eller MR-undersøkelse av mediastinum (området der thymus ligger) for å vurdere eventuell thymushyperplasi eller tymom.

Påvisning av antistoffer mot titin, et strukturprotein i muskelceller, kan hos yngre pasienter styrke mistanken om tymom dersom de samtidig har AChR-antistoffer. Pasienter uten titin-antistoffer har derimot svært sjelden tymom.

Klinisk betydning

Dersom det oppdages tymom, er kirurgisk fjerning av thymus (thymektomi) nødvendig både for å fjerne svulsten og for å forbedre sykdomsforløpet. Selv ved thymushyperplasi uten svulst kan thymektomi vurderes som behandling, spesielt hos yngre pasienter med generalisert MG, da dette kan gi bedring eller stabilisering av sykdommen på sikt.

Myasthenia Gravis – subklassifisering

Selv om Myasthenia Gravis (MG) i bunn og grunn handler om svekket nevromuskulær transmisjon på grunn av antistoffer mot acetylkolinreseptorer (eller andre målstrukturer), finnes det betydelige variasjoner i hvordan sykdommen viser seg. Det er derfor nyttig å dele MG inn i undergrupper basert på symptomer, alder ved sykdomsdebut og underliggende årsak.

Okulær Myasthenia Gravis

Hos omtrent 20 % av pasientene begrenser symptomene seg til øyemuskulaturen.
Dette kalles okulær MG, og gir hovedsakelig:

• Ptose (hengende øyelokk)
• Dobbeltsyn (diplopi)

Selv om sykdommen i starten er begrenset til øyemuskler, vil omtrent 75 % av pasientene utvikle generalisert MG i løpet av de første tre årene etter debut.

Ca. 50 % av pasientene med okulær MG har påvisbare AChR-antistoffer.

Early-onset MG

Early-onset MG defineres som sykdomsdebut før 50 års alder.
Typiske trekk ved denne gruppen:

• Overvekt av kvinner.
• Høy forekomst av thymushyperplasi.
• God respons på behandling, inkludert thymektomi.

Late-onset MG

Late-onset MG innebærer sykdomsdebut etter 50 år.
Typiske trekk:

• Lett overvekt av menn.
• Thymus er ofte normal eller viser aldersbetinget atrofi.
• Mange har antistoffer mot AChR, men noen kan også ha antistoffer mot andre mål.

Juvenil MG

Juvenil MG rammer barn og ungdom under 19 år.
Denne formen har mange likhetstrekk med early-onset MG:

• Ofte thymushyperplasi.
• Større variasjon i sykdomsforløp, fra mild til alvorlig sykdom.
• Tidlig diagnose og behandling gir ofte god prognose.

MG med tymom

MG assosiert med tymom er en egen gruppe.
Tymomet kan være til stede både ved sykdomsdebut og som en seinere påvisning. Denne varianten:

• Rammer både kvinner og menn.
• Krever kirurgisk behandling (fjerning av tymomet).
• Har ofte et mer alvorlig sykdomsforløp, og pasientene kan ha flere samtidige autoimmune tilstander.

📚 Anki-kort

Obs, tomt! Kommer etterhvert <3

📝 Eksamensoppgaver

Obs, tomt! Kommer etterhvert <3

👨‍⚕️ Klinisk case

Obs, tomt! Kommer etterhvert <3

❓ Test deg selv

Obs, tomt! Kommer etterhvert <3