Mitose og meiose

Replikasjon og kromosomstruktur

Før en celle kan dele seg, må den sørge for å ha to komplette kopier av sitt eget arvemateriale. Enten cellen skal gjennom mitose eller meiose, må hele DNA-molekylet i cellekjernen replikeres. Denne prosessen skjer i S-fasen (syntesefasen) av cellesyklusen og legger grunnlaget for en presis fordeling av genetisk informasjon til dattercellene.

DNA består av to lange kjeder av nukleotider som er tvunnet rundt hverandre i en spiralformet struktur kjent som dobbelheliks. Disse kjedene holdes sammen av hydrogenbindinger mellom basepar: adenin (A) binder seg alltid til tymin (T), mens guanin (G) binder seg til cytosin (C). Når replikasjonen starter, åpnes dobbelheliksen, og hver enkelt tråd fungerer som en mal for en ny tråd. Slik dannes det to identiske DNA-molekyler, der hver består av én gammel og én nysyntetisert tråd.

Etter replikasjonen består hvert kromosom av to søsterkromatider – to identiske DNA-kopier som holdes sammen på et bestemt punkt kalt centromeren. Det er disse kromatidene som senere skal trekkes fra hverandre i celledelingen. I mitose skilles de for å sikre at begge datterceller får identisk arvemateriale. I meiose skjer det først en separasjon av homologe kromosomer, og deretter en separasjon av søsterkromatidene, slik at kjønnscellene ender opp med bare én kopi av hvert kromosom.

DNA i sin fullstendige lengde er enormt langt – over to meter i hver celle. For å få plass inne i en cellekjerne, pakkes det tett og organisert ved hjelp av spesialiserte proteiner kalt histoner.

DNA vikles rundt disse histonene som tråd rundt en snelle og danner strukturer som kalles nukleosomer. Flere nukleosomer etter hverandre danner en perle-på-en-snor-struktur som utgjør det vi kaller kromatin.

Men kromatin finnes i ulike tilstander. Når DNA må være tilgjengelig for transkripsjon eller replikasjon, er det pakket løst og kalles eukromatin. Når det er tettpakket og inaktivt, kalles det heterokromatin. Disse pakkingsgradene er ikke tilfeldige – de reguleres av kjemiske modifikasjoner på histonene. Acetylering gjør DNA mer tilgjengelig, mens metylering ofte gjør det mindre tilgjengelig. Også fosforylering og ubiquitinering bidrar til å kontrollere hvordan DNA pakkes og uttrykkes.

Før cellen går inn i delingsfasen, skjer ytterligere oppstramming. I profase kondenseres DNA maksimalt, og det er først da vi kan se kromosomer tydelig i mikroskop. Hvert kromosom består da av to søsterkromatider, klart til å separeres. Denne kondenseringen er helt avgjørende for at kromosomene skal kunne flyttes effektivt under celledelingen.

På endene av kromosomene finner vi spesialiserte strukturer kalt telomerer. Disse består av repeterte DNA-sekvenser som beskytter kromosomets ytterpunkter. Hver gang en celle deler seg, blir telomerene litt kortere. Når de blir for korte, går cellen inn i en tilstand kalt senescence, der den ikke lenger kan dele seg. Dette er en viktig mekanisme for å beskytte kroppen mot ukontrollert celledeling og utvikling av kreft.

Centromeren, som holder søsterkromatidene sammen, er også et funksjonelt senter for kromosomets bevegelighet. Under celledelingen dannes det en struktur kalt kinetokor i centromerområdet, som fungerer som feste for mikrotubuli. Mikrotubuliene trekker kromosomene fra hverandre mot hver sin pol i cellen – en prosess som er helt essensiell for korrekt kromosomsegregering.

Hvert menneske har 23 kromosompar, til sammen 46 kromosomer i hver celle. Av disse er 22 par autosomer, og ett par er kjønnskromosomer: XX hos kvinner og XY hos menn. Hvert kromosompar består av én kopi fra mor og én fra far, og disse kalles homologe kromosomer. De inneholder de samme genene, men kan ha ulike varianter (alleler) av hvert gen.

Ved replikasjon dannes det to identiske kromatider for hvert kromosom. I mitosen fordeles disse til to nye celler, slik at begge får nøyaktig samme genetiske informasjon. I meiosen, derimot, skjer det først en separasjon av homologe kromosomer (meiose I), og deretter en separasjon av søsterkromatidene (meiose II), slik at kjønnscellene kun får én kopi av hvert kromosom – de blir haploide.

Hele denne strukturelle organiseringen – fra dobbelheliksen og replikasjonen, til histonpakking, kromatinstruktur og kromosomkondensering – er helt avgjørende for at cellen skal kunne fordele arvematerialet sitt korrekt. Uten denne kontrollen kan celledelingen føre til alvorlige feil, som genetiske sykdommer, kromosomavvik eller utvikling av kreft.

Cellesyklus

Cellens liv er ikke en kaotisk prosess, men en nøye kontrollert serie av faser – en syklus. Hver celle må vite når det er på tide å vokse, når den skal kopiere sitt DNA, og når den er klar til å dele seg. Hele denne prosessen kalles cellesyklusen, og den deles inn i flere faser som gjentas hver gang en celle gjennomgår deling.

Fasene i cellesyklusen

Vi deler cellesyklusen inn i fire hovedfaser:

• G1-fasen (førsyntese): Cellen vokser, produserer proteiner og forbereder seg på å kopiere DNA.
• S-fasen (syntese): DNA-replikasjonen skjer. Hvert kromosom kopieres, slik at det består av to søsterkromatider.
• G2-fasen (etter syntese): Cellen dobbeltsjekker DNA-et, reparerer feil og gjør seg klar til deling.
• M-fasen (mitose): Cellen deler seg i to datterceller, som hver får identisk genetisk materiale.

I tillegg finnes en slags “ventefase” kalt G₀-fasen. Dette er en hvilende tilstand for celler som ikke deler seg, som for eksempel nevroner. Noen celler kan forbli i G₀ hele livet, mens andre kan aktiveres igjen.

Cellesyklus

Cellens liv er ikke en kaotisk prosess, men en nøye kontrollert serie av faser – en syklus. Hver celle må vite når det er på tide å vokse, når den skal kopiere sitt DNA, og når den er klar til å dele seg. Hele denne prosessen kalles cellesyklusen, og den deles inn i flere faser som gjentas hver gang en celle gjennomgår deling.

Fasene i cellesyklusen

Vi deler cellesyklusen inn i fire hovedfaser:

• G1-fasen (førsyntese): Cellen vokser, produserer proteiner og forbereder seg på å kopiere DNA.
• S-fasen (syntese): DNA-replikasjonen skjer. Hvert kromosom kopieres, slik at det består av to søsterkromatider.
• G2-fasen (etter syntese): Cellen dobbeltsjekker DNA-et, reparerer feil og gjør seg klar til deling.
• M-fasen (mitose): Cellen deler seg i to datterceller, som hver får identisk genetisk materiale.

I tillegg finnes en slags “ventefase” kalt G₀-fasen. Dette er en hvilende tilstand for celler som ikke deler seg, som for eksempel nevroner. Noen celler kan forbli i G₀ hele livet, mens andre kan aktiveres igjen.

Hva skjer i hver fase?

I G1-fasen øker cellen i størrelse og utfører sine normale funksjoner. Dette er også det punktet der cellen bestemmer seg for om den skal dele seg eller ikke. Hvis forholdene er riktige, beveger den seg inn i neste fase.

I S-fasen kopieres alt DNA. Hver DNA-tråd får en nøyaktig kopi, og resultatet er at hvert kromosom nå består av to søsterkromatider som henger sammen i en centromer. Selv om DNA-mengden dobles, er antall kromosomer fortsatt 46.

Etter S-fasen går cellen inn i G2-fasen, hvor den forbereder seg på selve delingen. Den lager ekstra organeller, bygger opp energilagre og kontrollerer at all DNA-replikasjon er korrekt utført. Eventuelle feil må rettes opp her – ellers kan celledelingen gi alvorlige mutasjoner.

Til slutt kommer M-fasen, der cellen faktisk deler seg. M-fasen består igjen av fem trinn: profase, prometafase, metafase, anafase og telofase, etterfulgt av cytokinese, der selve celledelingen fullføres. Vi kommer tilbake til alle disse i neste del.

Klassifisering av celler basert på hyppighet av celledeling

Ulike celler følger ikke nødvendigvis samme rytme i cellesyklusen.
Labile celler, som hud- og tarmepitel, deler seg konstant.
Stabile celler, som leverceller, deler seg sjelden, men kan aktiveres.
Permanente celler, som nevroner og hjertemuskelceller, deler seg ikke etter at de er ferdig utviklet.

Dette er viktig klinisk. Mange kreftbehandlinger, som cellegift, angriper celler som deler seg raskt. Derfor rammes ofte vev som beinmarg, hårsekk og tarmepitel hardt – fordi cellene her er i konstant deling.

Kontrollpunktene

For å hindre ukontrollert eller feilaktig deling har cellen flere innebygde kontrollmekanismer – checkpoints. De viktigste ligger i:

• G1/S-overgangen – her sjekker cellen om miljøet er godt nok for å starte replikasjon.
• G2/M-overgangen – her kontrolleres at DNA-et er korrekt replikert og ikke skadet.
• Metafasesjekkpunktet – her forsikrer cellen seg om at alle kromosomer er korrekt festet til spindelen før de trekkes fra hverandre.

Feil i disse kontrollpunktene kan føre til genomisk ustabilitet, som igjen kan føre til kreft.

Cellesyklusregulering – CDK og sykliner

Nøkkelen til å regulere cellesyklusen ligger i spesielle enzymer kalt CDK-er (cyclin dependent kinases). Disse enzymene er bare aktive når de binder seg til sine partnere – sykliner.

Hver fase i cellesyklusen aktiveres av et bestemt CDK–syklin-kompleks:

• CDK4/6 + syklin D → aktiv i G1
• CDK2 + syklin E → driver G1 → S-overgangen
• CDK2 + syklin A → aktiv i S-fasen
• CDK1 + syklin B → aktiv i G2 → M-overgangen (og under mitosen)

Disse kompleksene fungerer som tidsbrytere, og sørger for at cellen kun går videre i syklusen når alle forutsetninger er oppfylt.

For at CDK skal bli fullt aktiv, må det i tillegg fosforyleres av et enzym kalt CDK-activating kinase (CAK). Samtidig kan CDK hemmes av proteiner som p21 og p27, som stopper cellesyklusen ved DNA-skade.

APC/C

Et spesielt og viktig enzymkompleks i mitosen er APC/C (Anaphase Promoting Complex/Cyclosome). Det fungerer som en ubiquitinligase – det merker bestemte proteiner for nedbrytning.

Når alle kromosomer er korrekt festet til spindelen i metafasen, aktiveres APC/C. Det merker da proteinet securin for nedbrytning. Når securin fjernes, frigjøres enzymet separase, som kutter cohesin – limet som holder søsterkromatidene sammen. Nå kan kromatidene trekkes fra hverandre, og anafase begynner.

Denne timingen er kritisk. Hvis APC/C aktiveres for tidlig eller for sent, risikerer cellen å få for mange eller for få kromosomer – noe som kan føre til aneuploidi, og i verste fall kreft.

Mer om regulering av cellesyklus finner du her.

Mitose

Når en celle har fullført replikasjon av sitt DNA i S-fasen, står den foran en av de mest presise og koordinerte prosessene i hele biologien: mitose. Formålet med mitosen er enkelt: å fordele de to identiske DNA-kopiene – søsterkromatidene – til hver sin dattercelle. Hver av disse cellene skal ende opp med nøyaktig samme genetiske materiale som modercellen.

Når skjer mitose?

Mitose skjer etter G2-fasen, som er siste del av interfasen. På dette tidspunktet har cellen:

• 46 kromosomer, men hver består nå av to søsterkromatider
• dobbelt så mye DNA som normalt
• duplisert sentrosomet, som skal organisere mitotiske spindler

Hele mitosen består av fem faser: profase, prometafase, metafase, anafase og telofase. Etterpå fullføres celledelingen med cytokinese.

Profase

Mitose begynner med profase, der kromosomene kondenseres. Dette gjør DNAet kompakt og synlig i mikroskop. Hvert kromosom består nå av to tett sammenpakkede søsterkromatider, som fortsatt henger sammen i centromeren.

I denne fasen begynner sentrosomene å bevege seg mot hver sin pol i cellen. Disse fungerer som organisasjonssentre for mikrotubuli og skal snart danne den mitotiske spindelen – strukturen som trekker kromosomene fra hverandre.

Samtidig begynner også kjernelegemet (nukleolus) å forsvinne, og cellen går inn i en tilstand der alt handler om én ting: deling.

Prometafase

I prometafasen brytes kjernemembranen ned. Nå er det ingen barriere lenger mellom kromosomene og resten av cytoplasmaet.

Spindeltråder – mikrotubuli – vokser ut fra sentrosomene og begynner å lete etter et mål: kinetokorene. Disse er spesialiserte proteinkomplekser som har dannet seg på centromeren til hvert kromosom. Når mikrotubuli fester seg til kinetokorene, er kromosomet klart til å bevege seg.

Denne fasen er preget av stor dynamikk. Mikrotubuliene vokser og krymper raskt i alle retninger. Målet er å få hver søsterkromatid festet til en mikrotubuli fra hver sin pol – slik at de senere kan trekkes riktig fra hverandre.

Metafase

I metafasen ligger alle kromosomene samlet langs midten av cellen i det vi kaller metafaseplanet – et slags ekvator mellom polene. Hvert kromosom er nå festet med mikrotubuli fra begge sider, via sine kinetokorer.

Dette er cellens siste mulighet til å sjekke at alt er riktig. En intern mekanisme – spenningsovervåkning – kjenner etter om alle kromosomer er korrekt festet og strammet opp. Først når alt er i orden, får cellen grønt lys til å gå videre.

Anafase

Så skjer det: anafase starter. Det spesielle enzymet separase aktiveres. Dette enzymet klipper over proteinet cohesin, som har holdt søsterkromatidene sammen siden S-fasen.

Cohesin fungerer som en glidelås som holder søsterkromatider sammen etter DNA-replikasjon. Det er veldig viktig for at kromosomene skal separeres rett. Cohesin er primært lokalisert ved centromerene, men det finnes også langs hele kromosomene.

APC/C (anaphase-promoting complex/cyclosome) er en ubiquitin ligase, et enzym som markerer proteiner for nedbrytning ved å feste små ubiquitin-proteiner på dem.

Når alle kromosomer er korrekt festet til mikrotubuli, frigjøres APC/C og aktiveres. APC/C begynner da å ubiquitinylere proteiner som Securin.

Securin er en inhibitor av separase, et enzym som bryter ned cohesin-komplekset. Når APC/C ubiquitinyliserer securin, brytes det ned i proteasomer, og separasen frigjøres. Da går separase bort og bryter ned cohesin, slik at søstrene løsner fra hverandre og kan trekkes mot motsatt side av cellen.

Nå kan mikrotubuliene begynne å trekke søsterkromatidene mot hver sin pol. Det som tidligere var ett kromosom med to kromatider, blir nå to selvstendige kromosomer – ett til hver dattercelle.

Samtidig forlenges de interpolare mikrotubuliene og skyver cellens poler fra hverandre. Cellen begynner å strekke seg ut og få en avlang form.

Telofase

Telofasen er den siste fasen av mitosen før cytokinesen starter.

Kromosomene har nå nådd hver sin pol av cellen og begynner å dekondensere. Dette er begynnelsen på å gjenopprette den normale kromatin-strukturen.
Kjernemembranen begynner å rekonstrueres rundt hvert sett av kromosomer, og danner to separate kjerner. Kjernemembranen gjenoppbygges i to trinn:

• Først dannes membranen rundt lamin B i sen anafase.
• Senere dannes membranen rundt lamin A i telofasen.

Nukleolus, strukturen hvor ribosomalt RNA produseres, begynner å dukke opp igjen i hver av de nye kjernene. Cellen er nå betydelig forlenget sammenlignet med tidligere faser, og man kan se en tydelig innsnøring i midten hvor celledelingen vil finne sted. Spindelfibrene begynner å brytes ned, men noen fibre forblir mellom de to settene med kromosomer for å danne det som kalles “midtlegemet” (midbody).

Telofasen er i hovedsak en reversering av profasen og prometafasen, hvor cellen forbereder seg på den endelige delingen i cytokinesen.

Cytokinese – cellen deles fysisk

I cytokinesen, som er den siste fasen av celledelingen, skjer selve separasjonen av de to dattercellene.

• Kontraktil ring: En ring av aktinfilamenter og bipolare myosin II-filamenter dannes mellom de to dattercellene. Denne ringen trekker seg sammen, noe som gradvis innsnevrer cellen på midten og danner en kløyvingskløfta.
• Midbody: Etter delingen dannes en intercellulær bro kjent som en midbody, som består av antiparallelle mikrotubuli-fibre fra det sentrale spindelet.
  Dette gir strukturell støtte mellom de to cellene før de separeres helt.

I den siste fasen av cytokinesen, sen cytogenese, separeres cellene fullstendig, kromatinet dekondenseres, og interfase-mikrotubuliet gjenopprettes, som markerer slutten på mitosen. Cellene går deretter tilbake til sin normale tilstand i interfasen, klar for neste syklus.

Hvorfor er mitose viktig?

Mitose er grunnlaget for vekst, vevsreparasjon og normal celledeling. Når du får en rift i huden, når benmargen lager blodceller, eller når en levercelle byttes ut – da er det mitose som gjør jobben.

Feil i mitosen, for eksempel ved at kromosomer fordeles feil, kan gi aneuploidi – feil kromosomtall – noe som igjen kan føre til celledød, utviklingsforstyrrelser, eller kreft.

Mikrotubuli-typer og deres funksjoner i mitosen:

Kinetokore mikrotubuli:

• Pluss-enden binder til kinetokorene, mens minus-enden er festet i spindelpolen i centrosomet.
• Hver kinetokore kan binde ca. 20 mikrotubuli, noe som reduserer feilraten ved kromosomsegregasjon.

Interpolare mikrotubuli:

• Disse mikrotubulene er distribuert over hele spindelapparatet og binder seg ikke til kinetokorene.
• De bidrar til å orientere spindelapparatet og spindelpolene i cellen, og danner det sentrale spindelnettverket under celledeling.

Astral mikrotubuli:

• De vokser fra spindelpolene mot celleveggen og bidrar til riktig orientering av spindelapparatet i cellen.

Alle disse typene mikrotubuli bidrar til å sentrere kromosomene i cellen under metafasen. Når kromosomene er korrekt sentrert i det som kalles metafaseplanet, blir det aktivert et metafase-sjekkpunkt. Dette sjekkpunktet hindrer cellen i å gå videre til anafase før kromosomene er korrekt plassert.

Meiose:

Meiose er en helt spesiell type celledeling som bare skjer i én type celler: kjønnscellene – altså egg og sædceller. I motsetning til vanlige celledelinger, som mitose, har meiose to hovedoppgaver: den skal halvere kromosomtallet, og den skal sørge for genetisk variasjon. Begge deler er helt avgjørende for at befruktningen skal gi riktig antall kromosomer og unikt DNA i hvert enkelt individ.

To påfølgende delinger – men bare én DNA-kopiering

Meiose består av to celledelinger, som kalles meiose I og meiose II. Til forskjell fra mitose skjer det bare én runde med DNA-replikasjon, og den skjer i forkant – i S-fasen.

• Den første delingen, meiose I, reduserer kromosomtallet: cellen går fra å ha to sett kromosomer (diploid) til ett sett (haploid).
• Den andre delingen, meiose II, skiller søsterkromatidene – omtrent som i mitose – og sikrer at hver kjønnscelle får riktig mengde DNA.

Resultatet er fire haploide kjønnsceller, som alle har 23 kromosomer og unikt genetisk innhold.

Hva skjer i meiose I?

I meiose I skjer det som kalles reduksjonsdeling, fordi antall kromosomer halveres.

Den viktigste hendelsen her er at homologe kromosomer – altså kromosomparene man har fått én kopi av fra mor og én fra far – parer seg opp, danner kontakt og utveksler DNA. Dette skjer i profase I og kalles rekombinering.

La oss gå gjennom de viktigste begrepene i denne prosessen:

• Paring: De homologe kromosomene finner hverandre og legger seg tett sammen i cellen.
• Synapse: De to kromosomene ligger så tett at det dannes en stabil fysisk kontakt mellom dem – det synaptonemale komplekset.
• Rekombinering (overkrysning): Kromosomene bytter ut deler av DNA med hverandre. Dette gir ny genetisk variasjon – som å klippe og lime om genene.
• Segregering: Når cellen deler seg, skilles de homologe kromosomene og trekkes til hver sin dattercelle.

Etter meiose I sitter vi igjen med to celler som er haploide – de har bare ett kromosom av hvert par, men hvert kromosom består fortsatt av to søsterkromatider.

Hva skjer i meiose II?

Meiose II ligner mer på vanlig mitose. Her er målet å skille søsterkromatidene, slik at hver kjønnscelle får ett komplett og selvstendig kromatid fra hvert kromosom.

DNA kopieres ikke på nytt – dette er en deling uten ny replikasjon.

Ved slutten av meiose II har vi fått fire haploide kjønnsceller, alle med 23 kromosomer og ulik genetisk informasjon – takket være rekombineringen i den første fasen.

Meiotisk profase I

Meiosen starter med en lang og kompleks fase: profase I. Dette er ikke bare en innledning til celledeling – det er en nøye koordinert prosess som legger grunnlaget for genetisk variasjon hos alt liv som formerer seg seksuelt.

Det som skjer her, er helt unikt for meiose. To kopier av hvert kromosom – én fra mor og én fra far – finner hverandre, kobler seg sammen, og bytter genetisk materiale. Dette skjer før de skilles og sendes videre til ulike kjønnsceller.

Profase I deles inn i fem tydelige stadier, som alle bygger videre på hverandre: leptotene, zygotene, pachytene, diplotene og diakinese. La oss følge prosessen trinn for trinn.

1. Leptotene – startskuddet

I leptotene begynner kromosomene å kondensere. DNA som hittil har ligget løst som kromatin, pakkes nå tettere og blir synlig som tynne tråder i mikroskop.

Samtidig skjer det noe annet bemerkelsesverdig: endene på kromosomene, kalt telomerer, fester seg til den indre kjernemembranen. Her samles de i det som kalles en “bukett-struktur”, hvor kromosomene trekker seg mot én del av kjernen. Dette hjelper dem med å komme nær hverandre, slik at paring kan begynne.

2. Zygotene – første kontakt

Nå begynner de homologe kromosomene – altså den ene kopien fra mor og den andre fra far – å finne hverandre og legge seg parvis.

Denne prosessen kalles synapse, og for at det skal skje riktig, bygges det et proteinbasert struktursystem mellom kromosomene – det synaptonemale komplekset. Dette komplekset holder kromosomene tett sammen hele veien langs lengden, som glidelås-tenner i kontakt.

3. Pachytene – rekombineringen skjer

Nå er de homologe kromosomene fullt koblet sammen. Dette er pachytene, og det er her rekombinering skjer.

Enzymer danner små brudd i DNA på begge kromosomene, og bitene byttes mellom mor og far. Prosessen kalles overkrysning, og den skjer ved spesielle punkter kalt rekombinasjonsnoduler.

Dette gir helt nye kombinasjoner av gener – ikke bare en blanding av mor og far, men helt unike sekvenser. Denne genetiske variasjonen er selve motoren bak evolusjon, og forklarer hvorfor søsken aldri blir helt like.

4. Diplotene – kontaktpunktet beholdes

Etter at rekombineringen er ferdig, løses det synaptonemale komplekset gradvis opp. Men kromosomene slipper ikke hverandre helt. De henger fortsatt sammen på utvalgte steder – akkurat der rekombineringen har skjedd.

Disse kontaktpunktene kalles chiasmata (entall: chiasma), og de sørger for at de homologe kromosomene forblir tilknyttet hverandre frem til de skal skilles i neste fase.

Hos kvinner kan cellene stoppe her i årevis – eggceller som dannes i fosterlivet, stanser ofte i diplotene og blir liggende i dvale til pubertet eller senere.

5. Diakinese – sluttklargjøring

I den siste delen av profase I, diakinese, pakkes DNA enda tettere. Kromosomene blir korte og tykke, klare for separasjon.

Kjernemembranen begynner å brytes ned, og cellen går videre til metafase I. Nå skal kromosomparene skilles og sendes til hver sin dattercelle.

Oppsummert: Hva skjer i profase I?

Fase	Viktig hendelse
Leptotene	Kromosomene kondenseres. Bukettstruktur dannes.
Zygotene	Homologe kromosomer finner hverandre. Synapse etableres.
Pachytene	Rekombinering skjer – utveksling av DNA mellom kromosomer.
Diplotene	Chiasmata dannes. Kromosomene begynner å løsne fra hverandre.
Diakinese	Kromosomene blir klare til deling. Kjernemembranen brytes.

Hvordan rekombinering egentlig skjer – steg for steg

Rekombinering er selve kjernen i genetisk variasjon. Det er en prosess der to homologe kromosomer – én fra mor og én fra far – bytter små biter av DNA med hverandre. Dette skjer bare i meiotisk profase I, og spesielt i pachytene-fasen. Men hvordan foregår det egentlig?

Her er en trinnvis gjennomgang av de molekylære hendelsene bak rekombinering:

1. Initiering

Rekombineringen starter med at et enzymkompleks kutter DNA-tråden. Dette skjer ikke tilfeldig, men på bestemte steder langs kromosomet. Enzymet som gjør dette, heter Spo11, og det lager dobbelttrådbrudd i DNA-et – altså det klipper over begge trådene på ett kromosom.

Dette kan høres dramatisk ut, men cellen har full kontroll – dette er et nødvendig og kontrollert brudd, og første skritt i en større reparasjonsprosess.

2. Prosessering

Når bruddet er laget, kommer neste gruppe proteiner til – det såkalte MRN-komplekset, som består av Mre11, Rad50 og Nbs1.

Disse proteinene begynner å bearbeide DNA-endene. De “tygger” forsiktig bort noen baser i én av trådene, slik at det dannes et enkelttrådet DNA-område på hver side av bruddet.

Dette enkelttrådede området er helt nødvendig for neste steg: det skal nå finne en match hos det andre kromosomet – altså den homologe kopien.

3. Homologsøk

Det enkelttrådede DNA-et kan nå “sveve fritt” og begynne å lete etter en homolog DNA-sekvens i det motsatte kromosomet. Dette er en utrolig presis prosess, og den skjer ved hjelp av to viktige proteiner: Rad51 og Dmc1.

Disse proteinene hjelper det enkelttrådede DNA-et med å gjenkjenne og binde seg til en nøyaktig match i det homologe kromosomet. Dette er som å lete etter en identisk bit i et annet puslespill, og det må være helt nøyaktig for at prosessen skal lykkes.

4. Invasjon

Når en passende, homolog sekvens er funnet, skjer det som kalles strand invasion. Det betyr at den enkelttrådede DNA-biten trenger inn i det homologe kromosomet og parer seg med komplementærsekvensen der.

Resultatet er at de to kromosomene kobles sammen – ikke bare fysisk, men også genetisk. Dette danner en struktur som kalles en Holliday-junction, der DNA-tråder krysser over mellom kromosomene.

5. Resolusjon

Til slutt må det bestemmes hvorvidt DNA-segmentet skal byttes. Dette skjer i den sene delen av pachytene-fasen, der cellen løser opp Holliday-junction-strukturen.

Noen ganger skjer det et ekte bytte – et crossover, som gir en ny kombinasjon av mors og fars DNA. Andre ganger skjer det ikke noe bytte, og kromosomene forblir som de var, men har likevel utvekslet noe informasjon via såkalt gene conversion.

De stedene der crossover faktisk skjer, blir senere synlige som chiasmata i diplotene-fasen. Dette er de siste synlige sporene av rekombineringen før kromosomene skilles i metafase I.

Kjønnsforskjeller i meiosen

Meiosen foregår på ulik måte hos kvinner og menn, både når det gjelder timing, tempo og antall celler som dannes. Hos kvinner starter hele prosessen tidlig, allerede i fosterlivet. Allerede rundt den 20. fosteruken har det kvinnelige fosteret utviklet omtrent én million primære oocytter – eggceller som har begynt meiosen, men som stopper opp i profase I. Disse cellene forblir i dvale i mange år og fullfører ikke meiosen før i voksen alder, én etter én, og bare dersom egget modnes og eventuelt befruktes. Rekombineringen i oogenesen skjer altså før fødselen og forblir uforandret i tiår.

Hos menn starter derimot hele prosessen først i puberteten. Fra da av produserer testiklene spermatogonier kontinuerlig, og disse går inn i meiosen for å danne sædceller. Produksjonen skjer i høyt tempo – opptil hundre millioner spermceller per dag – og hver spermatogonie gir opphav til fire modne sædceller. Hos kvinner derimot, gir hver eggcelle bare opphav til én funksjonell eggcelle, mens de øvrige delingsproduktene blir små såkalte pollegemer som går til grunne.

Dette betyr at mens eggceller dannes tidlig og modnes sakte, produseres sædceller kontinuerlig og i stort antall gjennom hele mannens voksne liv. Dette er en viktig biologisk forskjell som også får konsekvenser for hvor ofte og på hvilken måte feil i meiosen kan oppstå.

Feil i meiosen – når celledelingen går galt

Når kromosomene ikke separeres riktig, eller når kontrollmekanismer svikter, kan det føre til store konsekvenser for utviklingen av det kommende embryoet.

En vanlig konsekvens av slike feil er spontanabort. Faktisk er majoriteten av spontanaborter i første trimester knyttet til genetiske feil som oppstår nettopp under meiosen. Den mest alvorlige typen feil er aneuploidier, som betyr at cellen får for mange eller for få kromosomer. Dette kan oppstå dersom homologe kromosomer eller søsterkromatider ikke skilles slik de skal under meiosen. Rundt 15 prosent av alle befruktninger ender i spontanabort, og omtrent halvparten av disse skyldes slike kromosomfeil.

En annen, sjeldnere feil er polyploiditet, der hele sett med kromosomer blir doblet eller tredoblet. Dette kan for eksempel skje hvis to sædceller befrukter én eggcelle samtidig, eller hvis eggcellen selv er feilaktig diploid. Selv om dette skjer i 1–3 % av befruktninger, fører det nesten aldri til levedyktige fostre.

Trisomi – ett kromosom for mye

En særlig viktig type aneuploidi er trisomi, som betyr at det finnes tre kopier av ett kromosom i stedet for det vanlige paret. Dette oppstår når et par homologe kromosomer ikke klarer å separeres under meiose – en feil som oftest skjer under eggcelleutviklingen. Når en eggcelle med to kopier av et kromosom befruktes av en sædcelle som også har én, ender zygoten opp med tre.

Trisomi kan ramme hvilket som helst kromosom, men de fleste former er ikke forenlige med liv, og fører til tidlig spontanabort. Det finnes likevel noen unntak. De mest kjente trisomiene som kan gi levedyktige barn, rammer kromosom 21 (Downs syndrom), kromosom 18 (Edwards syndrom) og kromosom 13 (Pataus syndrom). Blant disse er Downs syndrom den vanligste, og den eneste som ofte er forenlig med et langt liv.

En viktig observasjon er at trisomier svært sjelden skyldes feil hos far – mindre enn 10 prosent – mens risikoen øker betydelig med mors alder, spesielt etter fylte 35 år. Dette kan henge sammen med at eggcellene har vært i dvale i flere tiår, noe som kan gjøre dem mer utsatt for feil i kromosomseparasjonen.

Trisomier er dermed en konkret og klinisk viktig konsekvens av feil i meiose. De minner oss om hvor kritisk det er at kromosomene fordeles korrekt – og hvor sårbar prosessen er, spesielt i eggceller som har vært inaktive i mange år.

📚 Anki-kort

Obs, tomt! Kommer etterhvert <3

📝 Eksamensoppgaver

Obs, tomt! Kommer etterhvert <3

👨‍⚕️ Klinisk case

Obs, tomt! Kommer etterhvert <3

❓ Test deg selv

Obs, tomt! Kommer etterhvert <3