Innhold

Embryologien beskriver hvordan et nytt individ utvikles fra befruktning til ferdig dannet organisme. Innen reproduksjonsbiologien fokuserer man særlig på de tidlige stadiene av denne prosessen – dannelsen av kjønnsceller, befruktningen, og utviklingen av de strukturer som senere danner de kvinnelige og mannlige kjønnsorganene.

For å forstå den voksne reproduktive fysiologien er det nødvendig å kjenne til hvordan gonadene, egg- og sædceller, samt de indre kjønnsorganene oppstår og modnes. Mange kliniske tilstander, som infertilitet, hormonforstyrrelser og misdannelser i livmor eller testikler, har sitt utspring i feil eller avvik i disse embryologiske prosessene.

All embryologisk utvikling starter fra en enkelt befruktet celle – zygoten. Denne cellen inneholder en komplett genetisk kombinasjon fra mor og far, og gjennom en rekke nøye koordinerte celledelinger, differensieringsprosesser og signalveier utvikles gradvis alle organer og vev i kroppen.

Innenfor reproduksjonsbiologien er det særlig tre hovedaspekter som er sentrale:

Kjønnscelleutviklingen (gametogenesen) – hvordan egg- og sædceller dannes, modnes og oppnår genetisk variasjon.
Kjønnsdifferensieringen – hvordan kjønnskromosomer og signalmolekyler som AMH og testosteron styrer utviklingen mot kvinnelig eller mannlig kjønn.
Utviklingen av indre kjønnsorganer – hvordan strukturer som uterus, tuba uterina, epididymis og vas deferens dannes fra de embryonale gangsystemene.

Embryologien binder dermed den cellulære og molekylære utviklingen sammen med den anatomiske og fysiologiske funksjonen i voksen alder. Kunnskap om disse prosessene danner grunnlaget for å forstå både normal reproduksjon og patologiske tilstander som infertilitet, kromosomavvik og medfødte misdannelser.

Kjønnscelleutvikling (gametogenese)

Kjønnscelleutviklingen, eller gametogenesen, er prosessen der det dannes modne kjønnsceller – oocytter hos kvinner og spermatozoer hos menn. Formålet med gametogenesen er å redusere kromosomtallet fra diploid (46 kromosomer) til haploid (23 kromosomer), slik at befruktningen igjen gir et normalt diploid arvemateriale.

Både oogenesen og spermatogenesen har sitt opphav i primordiale kjønnsceller (PGC), som dannes tidlig i fosterlivet. Disse cellene migrerer fra blommesekken til gonadeanlegget, hvor de etablerer den primitive gonaden. Her starter de kjønnsbestemte utviklingsprosessene – oogenese i det kvinnelige gonadeanlegget og spermatogenese i det mannlige.

Oogenese (kvinnelig kjønnscelledannelse)

Oogenesen er prosessen der oogonier utvikles til modne oocytter. Den begynner tidlig i fosterlivet og avsluttes først etter befruktning.

I den kvinnelige fosterutviklingen prolifererer de primordiale kjønnscellene ved mitose og danner oogonier. Disse cellene går deretter inn i meiose I, men stopper i profase I. På dette tidspunktet er de blitt primære oocytter, omgitt av et lag flate follikkelceller, og danner det som kalles primordiale follikler.

Ved fødselen finnes det omtrent en million primordiale follikler i hvert ovarium, men tallet reduseres raskt gjennom apoptose (atresie). Ved pubertetens start gjenstår omtrent 300 000–400 000, og kun 400–500 oocytter fullfører modning og frigjøres ved eggløsning i løpet av kvinnens fertile liv.

Etter puberteten rekrutteres en gruppe primordiale follikler hver syklus. De oocyttene som går videre, fortsetter meiose I rett før eggløsning og danner en sekundær oocytt og et lite pollegeme (den første polcellen). Den sekundære oocytten går deretter inn i meiose II, men stopper i metafase II. Denne delingen fullføres kun dersom egget befruktes. Først da dannes en moden oocytt og et nytt pollegeme, samtidig som de mannlige og kvinnelige kjernene smelter sammen til en zygotisk celle.

Denne prosessen gjør at kvinnen fødes med alle sine egg i et ferdig modningsforløp som venter på hormonell stimulering – en avgjørende forskjell fra den kontinuerlige produksjonen av sædceller hos menn.

Spermatogenese (mannlig kjønnscelledannelse)

Spermatogenesen foregår i testiklenes sædkanaler (tubuli seminiferi) og starter først ved puberteten. De primordiale kjønnscellene danner spermatogonier, som gjennomgår gjentatte mitotiske delinger og fungerer som stamceller.

Når spermatogoniene går inn i meiose I, dannes primære spermatocytter. Etter første meiotiske deling dannes sekundære spermatocytter, som umiddelbart går inn i meiose II og gir opphav til spermatider – haploide celler med 23 kromosomer.

Gjennom en modningsprosess kalt spermiogenese omdannes spermatidene til spermatozoer (sædceller) med hode, midtstykke og hale. Hodet inneholder cellekjernen og akrosomet, som er rikt på enzymer nødvendige for å trenge inn i oocytten ved befruktning. Prosessen fra spermatogonie til moden spermatozo er kontinuerlig og tar omtrent 70 dager.

Produksjonen er hormonelt styrt av FSH og LH, som stimulerer Sertoli- og Leydig-cellene i testikkelen. Spermatogenesen fortsetter livet ut, så lenge hormonbalansen og testikkelfunksjonen opprettholdes.

Befruktning og tidlig embryoutvikling

Befruktningen markerer starten på et nytt individ og innleder den embryonale utviklingen. Den skjer vanligvis i den ampullære delen av egglederen, der den modne oocytten møter en funksjonell spermie. Prosessen innebærer en nøye koordinert serie av biologiske trinn som sikrer at én enkelt sædcelle smelter sammen med oocytten, slik at den nye zygoten får et komplett, diploid kromosomtall.

Befruktningens trinn

For at befruktning skal kunne finne sted, må sædcellen først gjennomgå kapasitering, en modningsprosess som skjer i kvinnens genitalkanal. Under kapasiteringen fjernes proteiner og glykoproteiner fra overflaten av spermiehode, slik at membranen blir mer permeabel og mottakelig for signaler fra oocytten.

Når spermien når oocytten i egglederen, må den trenge gjennom to barrierer:

Corona radiata, laget av follikkelceller som omgir oocytten, og
Zona pellucida, en glykoproteinmembran som beskytter egget.

Kontakt mellom spermien og zona pellucida utløser akrosomreaksjonen, der enzymer fra akrosomet frigjøres og bryter ned zonaen slik at spermien kan trenge inn. Når én sædcelle har passert, utløses en kortikal reaksjon i oocytten som endrer membranens elektriske ladning og gjør den ugjennomtrengelig for flere spermier – dette forhindrer polyspermi.

Når spermien og oocyttens membraner smelter sammen, frigjøres spermiekjernen i oocyttens cytoplasma. Dette signaliserer at oocytten fullfører meiose II, og danner et nytt pollegeme. De to haploide kjernene – én fra hver forelder – smelter så sammen og danner den diploide zygoten, som inneholder et komplett sett på 46 kromosomer.

Implantasjon i endometriet

Implantasjonen skjer vanligvis rundt dag 6–7 etter befruktningen. Blastocysten fester seg til endometriet i livmorens bakre vegg, der slimhinnen er mest mottakelig.

Den ytre trofoblasten differensierer i to lag:

Cytotrofoblast, det indre cellelaget med celledelingsevne.
Syncytiotrofoblast, et flerformet cellelag som vokser inn i endometriet og frigjør enzymer som bryter ned vev for å forankre embryoet.

Syncytiotrofoblasten begynner også å produsere humant choriongonadotropin (hCG), et hormon som opprettholder corpus luteum i eggstokken. Corpus luteum fortsetter dermed å produsere progesteron, som stabiliserer endometriet og hindrer menstruasjon.

Rundt dag 9 er embryoet delvis omgitt av endometrievev, og etter 10–12 dager er det helt innleiret i slimhinnen. På dette tidspunktet har trofoblasten etablert de første morkakestrukturene, og morens blodtilførsel begynner gradvis å nå det utviklende embryoet.

Tidlig celledeling og transport mot livmoren

Etter befruktningen starter zygoten raskt en serie mitotiske delinger, kalt kløyvingsdelinger, mens den transporteres nedover egglederen mot livmoren. Hver deling øker celleantallet uten å øke den totale størrelsen, slik at embryoen forblir liten og kompakt.

Etter 3–4 dager består den av omtrent 16 celler og kalles nå en morula. Rundt dag 5 dannes en væskefylt hulrom i morulaen, og strukturen kalles nå en blastocyst. Blastocysten består av to distinkte celletyper:

Trofoblast – det ytre cellelaget som senere danner morkake og fosterhinner.
Embryoblast (indre cellemasse) – som utvikler seg til selve embryoet.

Samtidig skjer en viktig prosess: zona pellucida sprekker, og blastocysten frigjøres (såkalt hatching), slik at den kan feste seg til livmorens slimhinne.

Kjønnsdifferensiering og gonadeutvikling

Den embryonale utviklingen starter med et kjønnsnøytralt stadium, hvor alle embryoer har de samme strukturelle forutsetningene for å utvikle både mannlige og kvinnelige gonader og gangsystemer. Hvilken retning utviklingen tar, avgjøres genetisk og hormonelt gjennom en serie nøye regulerte signaler som begynner tidlig i fosterlivet.

Kjønnscellenes opprinnelse og plommesekken

Kjønnscellene (primordiale kjønnsceller) stammer fra plommesekken (yolk sac), som er en viktig struktur i tidlig embryoutvikling. Plommesekken fungerer som fosterets første næringskilde før navlestrengen og morkaken er fullt utviklet, og bidrar til gassutveksling og overføring av næringsstoffer til embryoet.

De primordiale kjønnscellene dannes i plommesekkens vegg og vandrer medialt inn i embryoet mot den regionen som skal bli til gonadene — altså eggstokkene hos jenter og testiklene hos gutter. Denne migrasjonen skjer tidlig i utviklingen, og kjønnscellene når gonadeanlegget før plommesekken tilbakedannes rundt uke 9–10, samtidig som navlestrengen dannes.

Etter at de har nådd gonadene, blir kjønnscellene liggende i lumen der de forblir inaktive frem til puberteten, da gametdannelsen (oogenese eller spermatogenese) starter.

På ultralyd kan plommesekken sees som en rund, lys struktur ved siden av det lille embryoet. Den forbindes med embryoet via en tynn stilk som senere inngår i morkakeutviklingen.

Utvikling av de primitive gonadene

De første tegnene på gonadeutvikling oppstår rundt uke 5 i fosterlivet. Langs den mediale siden av mesonefros dannes et par gonadefolder, som består av mesodermalt epitel og underliggende mesenkym. Inn i disse folderne vandrer primordiale kjønnsceller (PGC) fra blommesekken. Disse cellene er essensielle for at gonaden skal modnes normalt – uten dem degenererer vevet.

De primitive gonadene er i utgangspunktet bipotensielle, det vil si at de kan utvikles til enten testikler eller ovarier. Kjønnsdifferensieringen bestemmes av tilstedeværelsen eller fraværet av Y-kromosomet, og særlig genet SRY (Sex-determining Region of Y), som koder for testisdeterminerende faktor (TDF).

Figur: viser et tidlig embryo (ca. uke 5–6) med de to embryonale gangsystemene:

Den mesonefriske (Wolffske) gangen – som senere kan utvikles til mannlige strukturer.
Den paramesonefriske (Müllerske) gangen – som senere kan utvikles til kvinnelige strukturer.

De grønne cellene representerer primordiale kjønnsceller (PGC) som migrerer fra blommesekken og inn i gonadefolden, hvor de danner grunnlaget for den primitive gonaden.

Dette bildet illustrerer altså det kjønnsnøytrale stadiet i fosterutviklingen – der både Müller- og Wolff-ganger eksisterer side om side før kjønnsdifferensieringen starter.

Mesonephric ridge (urogenital fold) – området der gonade og mesonefros utvikles.
Mesonephric (Wolffsk) duct – den kanalen som senere danner de mannlige indre kjønnsorganene.
Paramesonephric (Müllersk) duct – danner senere de kvinnelige indre kjønnsorganene.
Gonadal ridge (gonadefold) – vevet som utvikles til testis eller ovarium.
Cloaca – felles åpning for urin- og tarmsystemet i tidlig fosterliv.
Allantois – utløper fra gulesekken som senere danner en del av urinblæren.
Primordiale kjønnsceller (PGC) – migrerende kjønnsceller som vandrer fra blommesekken til gonadefolden.
Blommesekk (yolk sac) – opprinnelsesstedet for de primordiale kjønnscellene.

Differensiering til testikkel eller ovarium

Dersom SRY-genet er til stede (XY-embryo), vil de primitive gonadene utvikles til testikler. Sertoli-cellene dannes først, og de organiserer seg i testikkelsnorer. Disse cellene begynner raskt å produsere Anti-Müller-hormon (AMH), som er avgjørende for mannlig kjønnsdifferensiering.

Leydig-cellene dannes kort tid etter og begynner å produsere testosteron. Disse to hormonene styrer utviklingen videre:

AMH får de kvinnelige gangene (Müller-gangene) til å tilbakedannes.
Testosteron stimulerer utviklingen av de mannlige gangene (Wolff-gangene), som danner epididymis, vas deferens og sædblære.

Hos XX-embryoer, der SRY-genet mangler, dannes ingen Sertoli-celler og dermed ingen AMH-produksjon. Uten dette signalet får Müller-gangene utvikle seg fritt og danner tuba uterina, uterus og øvre del av vagina, mens Wolff-gangene degenererer i fravær av testosteron.

Dermed oppstår kjønnsdifferensieringen som følge av både genetiske og hormonelle forskjeller, ikke bare tilstedeværelsen av et spesifikt kromosom.

Venstre figur viser den tidlige utviklingen av testikkelen fra de medullære kjønnstrengene (medullary sex cords) i gonadefolden. Her ser vi hvordan Müller-gangen (paramesonefrisk duct) begynner å degenerere under påvirkning av AMH, mens Wolff-gangen (mesonefrisk duct) bevares. Dette markerer starten på dannelsen av testis.
Høyre figur viser en tverrsnitt av en seminiferøs tubulus i den modne testikkelen. Her finnes Sertoli-celler, som støtter og ernærer de utviklende spermatogoniene, og Leydig-celler, som ligger mellom tubuli og produserer testosteron. Sammen etablerer de den funksjonelle enheten som senere står for sædproduksjon og hormonregulering.

Ductus-utvikling: Müller- og Wolff-ganger

Hos alle embryoer finnes to par longitudinelle gangsystemer:

Müller-gangene (paramesonefriske)
Wolff-gangene (mesonefriske)

I den tidlige fasen eksisterer de side om side. Den videre skjebnen bestemmes av hormonpåvirkningen fra gonadene.

Hos det mannlige embryoet fører høye nivåer av AMH, produsert av Sertoli-cellene, til tilbakedanning av Müller-gangene. Samtidig stimulerer testosteron fra Leydig-cellene Wolff-gangene til å utvikles videre til:

Epididymis (bitestikkel)
Ductus deferens (sädlederen)
Sædblærer (vesicula seminalis)

Hos det kvinnelige embryoet finnes ikke AMH, og Müller-gangene bevares. De utvikles til de kvinnelige indre kjønnsorganene:

Den øvre delen av vagina
Uterus (livmor)
Tuba uterina (egglederne)

Wolff-gangene degenererer gradvis i fravær av testosteron.

Denne doble utviklingsbanen illustrerer hvordan AMH og testosteron er helt avgjørende for mannlig kjønnsdifferensiering. I fravær av disse hormonene utvikles embryoet automatisk i kvinnelig retning.

Figur: viser hvordan AMH-sekresjonen varierer mellom kjønn og livsstadier.

Hos menn starter AMH-produksjonen tidlig i fosterlivet fra immature Sertoli-celler, og den er avgjørende for tilbakedannelsen av Müller-gangene. Etter fødsel synker nivåene gradvis og holder seg lave i voksen alder.
Hos kvinner produseres AMH først etter fødsel, fra granulosaceller i preantrale og små antrale follikler, som et mål på eggstokkreserven. Produksjonen øker mot puberteten, når et toppunkt i voksen alder, og avtar deretter til null etter menopausen.

Dette illustrerer at AMH har ulike funksjoner og tidsmessige mønstre hos menn og kvinner: regulatorisk under utviklingen hos gutter, og som markør for ovarialreserve hos kvinner.

Genitale tuberkel

Den genitale tuberkelen er et lite, uformet utvekstsområde som dannes på fosterets fremre del av urogenitalregionen. Den er indifferent fram til cirka uke 12, altså lik hos begge kjønn i starten. Etter hvert påvirkes utviklingen av hormonelle signaler:

Hos gutter stimulerer testosteron og dihydrotestosteron (DHT) tuberkelen til å vokse og danne penis.
Hos jenter utvikles den til klitoris og labia minora/majora når det ikke er testosteronpåvirkning.

Kjønn kan som regel antydes ved ultralyd fra uke 12–14, men blir sikkert å se rundt uke 18.

Utvikling av kvinnelige og mannlige indre kjønnsorganer

Etter at gonadene har differensiert til testikler eller ovarier, fortsetter utviklingen av de indre kjønnsorganene fra de to embryonale gangsystemene – Müller-gangene og Wolff-gangene. Hvilken retning utviklingen tar, bestemmes som tidligere beskrevet av hormonpåvirkningene fra testikkelen hos gutter og fraværet av disse hormonene hos jenter.

Utvikling av kvinnelige strukturer

I det kvinnelige embryoet, der AMH ikke produseres, forblir Müller-gangene intakte og danner utgangspunktet for de indre kvinnelige kjønnsorganene.

De øvre delene av Müller-gangene utvikles til tuba uterina (egglederne). De nedre delene av de to gangene vokser mot midtlinjen og smelter sammen for å danne uterus (livmoren) og den øvre delen av vagina. Den nedre delen av vagina utvikles separat fra urogenital sinus, som vokser opp og smelter sammen med Müller-strukturen.

Ved sammensmeltingen av de to Müller-gangene dannes også livmorhulen, mens restene av skillet mellom gangene danner livmorseptum, som normalt tilbakedannes senere i fosterlivet. Dersom denne prosessen ikke skjer fullstendig, kan det oppstå Müller-relaterte misdannelser, som:

Uterus septus – der septum ikke tilbakedannes helt, slik at livmorhulen forblir delt.
Uterus bicornis – der de to øvre delene av Müller-gangene ikke smelter helt sammen, og livmoren får to “horn”.
Uterus didelphys – en dobbeltdannelse med to separate livmorer og ofte to cervixer.

Slike misdannelser kan i varierende grad påvirke fertilitet, menstruasjon og svangerskapsforløp.

Hos kvinner, som ikke produserer AMH, brytes de mannlige kanalene delvis ned. De gjenværende strukturene omdannes til ligamenter som forbinder eggstokken med livmoren.

Ligamentum ovarii proprium fester eggstokken til livmoren og sørger for at de holdes nær.

Ligamentum infundibulopelvicum (IP-ligamentet), også kalt det suspensoriske ligamentet til ovariet, strekker seg fra eggstokken til den laterale bekkenveggen. Det fungerer som et oppheng for ovariet og inneholder a. og v. ovarica, som går direkte fra aorta abdominalis, samt nerver og lymfekar som forsyner eggstokken.

Sammen bidrar disse ligamentene til å stabilisere og forankre eggstokken i bekkenet, samtidig som de tillater nødvendig bevegelighet ved eggløsning.

Utvikling av mannlige strukturer

I det mannlige embryoet styrer testosteron og AMH utviklingen videre. Wolff-gangene responderer på testosteron og danner de viktigste indre mannlige strukturene:

Den proksimale delen blir til epididymis (bitestikkelen), hvor spermiene modnes og lagres.
Den midtre delen danner ductus deferens (sædlederen).
Den distale delen gir opphav til sædblærene (vesiculae seminales), som produserer væske til sæden.

Samtidig tilbakedannes Müller-gangene fullstendig under påvirkning av AMH fra Sertoli-cellene. Dette forhindrer utviklingen av uterus og eggledere hos menn.

I tillegg spiller dihydrotestosteron (DHT), som dannes fra testosteron i målvevet, en viktig rolle i utviklingen av de ytre kjønnsorganene (penis, pung og prostata), men dette omtales i mer detalj i kompendiet om mannlig reproduksjon.

Klinisk relevans: utviklingsforstyrrelser

Feil i kjønnsdifferensiering eller kanalutvikling kan føre til medfødte misdannelser eller avvikende kjønnsutvikling. Eksempler inkluderer:

Persistente Müller-ganger hos gutter, der AMH-produksjonen eller -reseptoren er defekt, slik at deler av de kvinnelige strukturene vedvarer.
Müller-gangsdefekter hos jenter, som kan føre til misdannelser av uterus eller vagina.
Androgeninsensitivitet, der målceller ikke responderer på testosteron, og et XY-embryo utvikler ytre kvinnelige kjønnsorganer til tross for testikkeltilstedeværelse.

Slike tilstander illustrerer hvor tett samspillet mellom genetikk, hormoner og embryologisk utvikling er i etableringen av det reproduktive systemet.