Lipidmetabolisme

Denne siden er litt delt da hoveddelen grunnleggende om lipider ligger her: Lipider og membraner og biokjemien bak lipider ligger her: Metabolisme av fett. Håper det hjelper.

Lipider er en mangfoldig gruppe molekyler som spiller avgjørende roller i kroppen – både som energikilde, isolasjon og byggesteiner i cellemembraner. På denne siden går vi gjennom de viktigste klassene av lipider, hvordan de absorberes, transporteres og lagres, samt hvordan de brytes ned og bygges opp igjen. Vi ser også på kolesterol, lipoproteiner, hormoner, og klinisk relevante tilstander som gallestein, aterosklerose og effekten av statiner.

Absorpsjon av lipider:

Når fett tas inn via kosten, kommer det hovedsakelig i form av triglyserider, som består av tre fettsyrer bundet til et glyserolmolekyl. For at disse molekylene skal kunne absorberes i tarmen, må de brytes ned i mindre komponenter, noe som skjer i tynntarmen ved hjelp av enzymet lipase fra bukspyttkjertelen. Kolipase fester seg til både lipase og fett, slik at lipase kan bryte triglyseridene ned til monoglyserider og frie fettsyrer.

Gallesalter, som produseres i leveren og lagres i galleblæren, er nødvendige for å bearbeide fett. Siden fett er hydrofobt og ikke vannløselig, må det emulgeres for å fordøyes effektivt. Gallesaltene bryter opp fettet i små dråper og gir dem en negativ ladning, noe som hindrer at de klumper seg sammen igjen. Selv etter emulgering er fettdråpene fortsatt for store til at de kan tas direkte opp i enterocyttene (tarmens epitelceller).

Når micellene når enterocyttenes apikale membran, slipper de fettsyrene og monoglyseridene, som deretter løser seg opp i cellemembranen og diffunderer inn i enterocyttene.
Inne i enterocyttene blir fettsyrene og monoglyseridene transportert til det endoplasmatiske retikulum, der de settes sammen til triglyserider på nytt. Disse triglyseridene pakkes i kylomikroner, lipoproteiner som består av fett dekket med proteiner.
Kylomikronene transporteres først via lymfesystemet, før de tømmes ut i blodet, der de fraktes til ulike deler av kroppen for lagring eller bruk som energi.

Galle

Galle er en fordøyelsesvæske som produseres i leveren og lagres i galleblæren. Den hjelper kroppen med å bryte ned fett i maten. Når du spiser fet mat, frigjøres galle i tynntarmen, der den emulgerer fettet, noe som betyr at den gjør fettpartiklene mindre og lettere å fordøye og absorbere.

Leveren produserer galle kontinuerlig, og tilstedeværelsen av gallesyrer i blodet stimulerer leverens parenkymceller til å produsere enda mer galle. Denne gallen blir deretter lagret og konsentrert i galleblæren, hvor den kan oppnå en konsentrasjon som er opptil 15 ganger sterkere enn når den først ble produsert i leveren.

Når maten når tolvfingertarmen og inneholder fett og syre, skjer en hormonell respons. Hormonet sekretin frigjøres i blodet som en reaksjon på syretilstedeværelsen i tarmen, og dette stimulerer leverens kanaler til å skille ut mer galle. Samtidig kan vagusnerven gi en svak stimulering av galleblæren, slik at den trekker seg sammen – dette skjer som en forberedelse til fordøyelsen selv før maten når helt ned til tynntarmen.

Når fett fra maten når tolvfingertarmen(duodenum), frigjøres hormonet cholecystokinin (CCK) i blodet. CCK har en dobbel effekt: den stimulerer galleblæren til å trekke seg kraftig sammen, slik at gallen presses ut, og den får Oddis lukkemuskel til å slappe av. Når lukkemuskelen er avslappet, kan gallen flyte fritt fra galleblæren gjennom gallekanalen og inn i tolvfingertarmen, hvor den bidrar til å emulgere fett og dermed gjøre det lettere fordøyelig.

Gallestein

Dersom utførselsgangen fra galleblæren blokkeres av utfelte krystaller, ofte kolesterolkrystaller, kan dette forårsake smertefulle symptomer som vi kjenner som gallestein. Hvis blokkeringen skjer etter at utførselsgangene fra galleblæren og bukspyttkjertelen har smeltet sammen, kan det være farlig, fordi det fører til at bukspyttet, som inneholder fordøyelsesenzymer, begynner å fordøye bukspyttkjertelen selv. Dette kan resultere i pankreatitt, en alvorlig og smertefull betennelsestilstand i bukspyttkjertelen.

Gallens kretsløp (enterohepatisk kretsløp)

Gallesaltene sirkulerer i kroppen gjennom det som kalles det enterohepatiske kretsløpet. Prosessen starter i leveren, hvor gallesalter syntetiseres fra kolesterol. Leveren produserer omtrent 600 mg gallesyrer hver dag, som deretter blir konjugert (bundet til aminosyrer som glysin eller taurin) for å bli mer vannløselige. Disse gallesaltene lagres i galleblæren til de trengs for fordøyelsen.

Når fettrik mat kommer inn i tynntarmen, trekkes gallesaltene ut fra galleblæren og frigjøres inn i tarmen. Der emulgerer gallesaltene fettet, som gjør det lettere for enzymene å bryte det ned slik at fettmolekylene kan absorberes. Etter at de har gjort sin jobb i tynntarmen, beveger gallesaltene seg videre ned til den siste delen av tynntarmen, kjent som terminale ileum.

I terminale ileum blir de fleste gallesaltene reabsorbert tilbake i blodet gjennom både passive og aktive prosesser. Et spesifikt transportprotein kalt ASBT (Apical Sodium Bile Acid Transporter) sørger for at konjugerte gallesyrer effektivt tas opp i blodbanen. Derfra fraktes de tilbake til leveren, hvor de blir tatt opp og lagret i galleblæren på nytt, klare til neste fordøyelsesrunde.

Denne syklusen med å gjenbruke gallesaltene skjer flere ganger hver dag, noe som gjør det unødvendig for kroppen å produsere store mengder nye gallesyrer. Likevel tapes omtrent 600 mg gallesyrer daglig gjennom avføringen, og leveren erstatter denne mengden ved å lage nye gallesyrer fra kolesterol.

Distribusjon av lipider:

Etter at fett fra maten (triglyserider og kolesterol) er blitt absorbert i tarmen, pakkes det i store lipoproteiner som kalles kylomikroner. Disse kylomikronene frakter fettet fra tarmen og ut i blodbanen, hvor det kan tas opp av ulike vev, spesielt fettvev og muskelvev. Når kylomikronene sirkulerer i blodet, brytes triglyseridene gradvis ned av et enzym kalt lipoprotein lipase (LPL), som finnes på overflaten av cellene i disse vevene. LPL sitter på endotelcellene i blodkarveggen og hydrolyserer triglyserider i kylomikroner til frie fettsyrer og glyserol. Frie fettsyrer diffunderer da ut av lipoproteinet og inn i fettceller og muskelceller for henholdsvis lagring og energiproduksjon. Etter hvert som triglyseridene blir tatt opp av cellene, blir kylomikronene mindre og omdannes til det som kalles kylomikronrester, som til slutt tas opp av leveren.

Leveren produserer også lipoproteiner kalt VLDL (very low-density lipoprotein), som frakter nyproduserte triglyserider og kolesterol til vevet. Når VLDL mister triglyserider gjennom virkningen av LPL, omdannes de til LDL (low-density lipoprotein), som hovedsakelig frakter kolesterol til celler rundt om i kroppen. Høye nivåer av LDL-kolesterol i blodet kan føre til avleiringer i blodårene og øke risikoen for hjerte- og karsykdommer.

HDL (high-density lipoprotein) er et annet lipoprotein som fungerer som “godt kolesterol”. Det henter overflødig kolesterol fra cellene og frakter det tilbake til leveren, der det kan fjernes fra kroppen. Denne sirkulasjonen av HDL bidrar til å beskytte mot åreforkalkning.

Lipoproteiner består av en kjerne med fettstoffer som triglyserider og kolesterol, omgitt av fosfolipider og spesielle proteiner kalt apolipoproteiner. Apolipoproteinene fungerer som “adresser” som hjelper lipoproteinene med å finne riktig vev eller celler å levere fettstoffene til. Det er verdt å merke seg at LPL også spiller en rolle i mobiliseringen av fett fra fettlagrene i adipocytter (fettceller).

Oversikt over lipoproteiner

Insulin og kroppens metabolisme:

Insulin spiller en avgjørende rolle i reguleringen av metabolismen av karbohydrater, fett og proteiner i kroppen. Effekten er særlig tydelig i lever, muskulatur og fettvev, der insulin bidrar til å skifte kroppens stoffskifte i en anabol retning – fra nedbrytning til lagring og oppbygging av næringsstoffer.

I leveren foregår glukoseopptaket gjennom transportproteinet GLUT2, som er insulin-uavhengig. Det betyr at leveren kan ta opp glukose direkte når blodsukkeret stiger, uavhengig av hormonell regulering. Insulin påvirker likevel hva som skjer med glukosen inne i cellene. Hormonet stimulerer glykogensyntese, slik at glukose lagres i en lett tilgjengelig form. I tillegg fremmer insulin lipogenese, hvor overskudds­glukose omdannes til fettsyrer og videre til triglyserider. Disse fettstoffene pakkes i VLDL-partikler og sendes ut i blodet for transport til andre vev. Samtidig demper insulin både glukoneogenese og glykogenolyse, slik at leveren ikke frigjør ekstra glukose til blodet når energinivåene allerede er høye.

I muskulaturen stimulerer insulin glukoseopptak via transportproteinet GLUT4, som er insulinavhengig og flyttes til cellemembranen når insulinnivået stiger. Dette gjør at muskelceller tar opp glukose langt mer effektivt etter et måltid. Den opptatte glukosen brukes både til energiproduksjon og til å fylle opp glykogenlagrene. Insulin øker også opptaket av aminosyrer og stimulerer proteinsyntesen, noe som gjør at muskulaturen lettere bygger opp og vedlikeholder proteinstrukturer.

Også i fettvev øker insulin glukoseopptaket gjennom GLUT4. Glukosen brukes blant annet til å produsere glyserol-3-fosfat, som er nødvendig for å danne triglyserider. Insulin aktiverer dessuten lipoprotein lipase (LPL), som frigjør fettsyrer fra sirkulerende lipoproteiner slik at disse kan tas opp og lagres sammen med glyserol-3-fosfat som triglyserider i fettcellene. Samtidig hemmer insulin nedbrytning av lagret fett ved å redusere aktiviteten til hormonsensitiv lipase (HSL).

Samlet sett fører insulin til at glukose tas opp mer effektivt i muskulatur og fettvev, samtidig som leverens behandling av glukose styres mot lagring og oppbygging fremfor nedbrytning og frigjøring. Kroppen settes dermed i en tilstand der energien lagres og brukes til vekst og vedlikehold av vev.

Nedbrytning av fettsyrer

Fettforbrenning foregår hovedsakelig i mitokondriene og peroksisomene. Korte og mellomlange fettsyrer, som har 2–12 karbonatomer, kan diffundere direkte inn i mitokondriene, hvor de omdannes til energi. Lange fettsyrer, med 12–20 karbonatomer, krever spesialiserte transportproteiner for å krysse mitokondriemembranen. For fettsyrer med mer enn 20 karbonatomer, skjer nedbrytningen først i peroksisomene før de transporteres videre til mitokondriene.

Beta-oksidasjon

Beta-oksidasjon er prosessen for nedbrytning av fettsyrer til acetyl-CoA, (Mer omAcetyl Coa) som deretter kan gå inn i TCA-syklusen (sitronsyresyklusen) for videre energiproduksjon. I muskelvev brukes acetyl-CoA direkte til å produsere ATP, mens det i leveren også kan omdannes til ketonlegemer. Ketonlegemer er vannløselige fettderivater som kan transporteres via blodet til andre vev som trenger energi, spesielt hjernen, som kan bruke ketonlegemer som alternativ energikilde når glukose er mangelvare, for eksempel under faste.

5 steg i beta-oksidasjon:

1. Aktivering: Fettsyren aktiveres ved å binde seg til koenzym A (CoA) i en reaksjon som krever ATP. Dette danner acyl-CoA, som transporteres inn i mitokondriene.
2. FADH₂-dannelse: En dobbeltbinding dannes mellom alfa- og beta-karbonet (Cα og Cβ) i fettsyren. I denne prosessen reduseres FAD til FADH₂, som senere kan brukes i elektrontransportkjeden for ATP-produksjon.
3. Hydrering: Vann (H₂O) tilsettes dobbeltbindingen mellom Cα og Cβ-karbonene, noe som danner en hydroksylgruppe på beta-karbonet.
4. NADH-dannelse: Hydroksylgruppen på beta-karbonet oksideres til en ketogruppe, og NAD+ reduseres til NADH. NADH kan senere bidra til ATP-produksjon i elektrontransportkjeden.
5. Thiolyse: Acetyl-CoA spaltes av fra fettsyrekjeden, som forkortes med to karbonatomer. Den forkortede acyl-CoA går inn i en ny runde med beta-oksidasjon, og prosessen fortsetter til hele fettsyren er omdannet til acetyl-CoA-enheter.

Fettforbrenning gir mer energi per gram sammenlignet med karbohydrater og proteiner. Fett inneholder 9 kcal per gram, mens både karbohydrater og proteiner gir 4 kcal per gram. Denne høye energiverdien gjør fett til en svært effektiv energikilde, men det tar også lengre tid å forbrenne fett enn andre næringsstoffer, på grunn av den komplekse nedbrytningsprosessen.

Sult: I sulttilstand, når tilgangen på glukose er lav, mobiliserer kroppen energilagre for å dekke sitt behov. Leveren starter glukoneogenese, hvor den produserer ny glukose fra ikke-karbohydratkilder, og ketogenese, som danner ketonlegemer fra fettsyrer. Disse prosessene sørger for at kroppen har en jevn tilførsel av energi selv under faste.

Mett: Metabolismen endrer seg avhengig av kroppens energitilstand, enten mettet eller sulten. Etter et måltid, når kroppen er i mettetilstand, lagrer den overskuddsenergi som glykogen i lever og muskler, og som triglyserider i fettvev. Insulin frigjøres og stimulerer glukoseopptak i cellene, noe som fremmer energilagring.

Syntese av fettsyrer

Fettsyrer kan enten komme fra kosten eller syntetiseres av kroppen. Selv om de fleste fettsyrer kroppen trenger kan dekkes gjennom diett, kan kroppen også produsere fettsyrer selv gjennom en prosess kalt lipogenese. Dette skjer spesielt når vi har et kalorioverskudd, for eksempel fra karbohydrater som omdannes til fett. Prosessen starter med acetyl-CoA , et nedbrytningsprodukt fra beta-oksidasjon, som fungerer som byggestein for nye fettsyrer. Syntesen fra acetyl-CoA kalles “de novo” lipogenese, som betyr at fettsyrene bygges fra grunnen av, i motsetning til resirkulering.

Triglyserider, også kjent som triacylglyseroler, dannes ved å koble tre fettsyrer til et glyserolmolekyl. Glyserol-3-fosfat, som er nødvendig for å lage triglyserider, kommer fra forskjellige kilder avhengig av vev: i leveren dannes det fra glyserol, mens i fettvev dannes det fra glukose. Når triglyseridene er dannet, kan de transporteres i blodet som en del av lipoproteiner, spesielt VLDL, som dannes i leveren og frakter fett til andre vev for lagring eller energi.

Når det gjelder essensielle fettsyrer, finnes det enkelte typer fettsyrer som kroppen ikke kan produsere på egen hånd og derfor må få gjennom kosten. Disse kalles essensielle fettsyrer og inkluderer omega-3– og omega-6-fettsyrer, som er nødvendige for normale kroppsfunksjoner. Omega-3 og omega-6 kjennetegnes ved at de har en dobbeltbinding på karbonatom nummer 3 og 6 fra enden av fettsyrekjeden (metylenden), henholdsvis. Disse fettsyrene spiller viktige roller i betennelsesregulering, hjernefunksjon og cellemembranen.

Kolesterol og klinisk betydning:

Kolesterol er en essensiell komponent i cellemembraner og fungerer som et utgangspunkt for syntesen av viktige biologiske molekyler som steroid-hormoner (inkludert kjønnshormoner), D-vitamin og gallesyrer. I kroppen blir kolesterol syntetisert fra acetyl-CoA, og nøkkelenzymet i denne prosessen er HMG-CoA-reduktase, som er mål for statiner – medisiner som senker kolesterolnivået ved å blokkere enzymets aktivitet.

Kolesterol er forløperen til flere steroidhormoner, som har avgjørende roller i kroppens regulering:

• Aldosteron: Et hormon som regulerer blodtrykket ved å kontrollere salt- og vannbalansen i kroppen.
• Kortisol: Et stresshormon som også bidrar til å regulere blodsukkernivået og kroppens respons på stress.
• Testosteron: Det viktigste mannlige kjønnshormonet, som er involvert i utvikling og vedlikehold av mannlige kjønnsorganer og sekundære kjønnskarakteristika.
• Østradiol: Det viktigste kvinnelige kjønnshormonet, som spiller en viktig rolle i reproduksjon og utvikling av kvinnelige kjønnsorganer.

I tillegg er D-vitamin, som ikke er vist på bildet, viktig for beinmetabolisme og også syntetisert fra kolesterol.

Historisk sett var de første hormonene i evolusjonen steroidhormoner, og disse bidro til å koordinere prosesser i encellede organismer. Dette viser kolesterolets fundamentale betydning i hormonproduksjon og kroppens biokjemiske regulering.

Kolesterolsyntese

Kolesterolsyntesen starter med acetyl-CoA.
Enzymet acetoacetyl-CoA thiolase danner acetoacetyl-CoA, som deretter omdannes til HMG-CoA ved hjelp av enzymet HMG-CoA syntase.
HMG-CoA omdannes videre til mevalonat av enzymet HMG-CoA reduktase, som er det hastighetsbegrensende trinnet i kolesterolsyntesen.
Dette siste enzymet er mål for kolesterolsenkende medisiner, som statiner, som virker ved å hemme HMG-CoA reduktase og dermed redusere kolesterolsyntesen i kroppen.

Kortsvar: Hva er det viktigste hastighetsbegrensende enzymet i kolesterolsyntese, og hvilke medisiner brukes for å hemme kolesterolsyntesen ved å virke på dette enzymet?

HMG CoA reductase, eller 3-hydroxy-3-metylglutarly coenzym A reduktase. Statiner virker ved å hemme enzymet.

Kilder til kolesterol

Kroppen produserer om lag 1 gram kolesterol daglig, mens vi får i oss rundt 0,2–0,3 gram gjennom kosten. Kolesterol transporteres i blodet bundet til lipoproteiner, hvor LDL (low-density lipoprotein) frakter kolesterol fra leveren til vev, og HDL (high-density lipoprotein) frakter kolesterol tilbake til leveren for utskillelse.

Kolesterol – sykdom

Åreforkalkning oppstår når fett og kolesterol avleires i blodåreveggen, noe som kan føre til plakkdannelse. Over tid kan disse plakkene bli ustabile og sprekke, noe som kan føre til blodpropp og blokkering av blodstrømmen.

Prosessen starter med en normal arterie, hvor endotelet (indre cellelag) fungerer normalt. Over tid kan det dannes små plakk av fett og kolesterol i arterieveggen. Etter hvert som disse plakkene vokser, kan de bli store og forårsake innsnevring av blodåren. Hvis et stort plakk sprekker, kan det føre til en blodpropp (trombose) som kan blokkere blodstrømmen, noe som kan resultere i alvorlige helseproblemer som hjerteinfarkt eller hjerneslag.

Risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer inkluderer høyt LDL-kolesterol, lavt HDL-kolesterol, høyt blodtrykk, diabetes, røyking, alder og kjønn.

Statiner

Kolesterolsenkende medisiner, som statiner, er en viktig del av behandlingen for høyt kolesterol og forebygging av hjerte- og karsykdommer. De virker ved å blokkere HMG-CoA-reduktase, et nøkkelenzym i kolesterolsyntesen som nevnt tidligere. Dette fører til redusert produksjon av kolesterol i leveren.

Statiner:

• Reduserer LDL-kolesterol (“dårlig” kolesterol) med 20-60%
• Øker HDL-kolesterol (“godt” kolesterol) med 5-15%
• Senker triglyserider med 10-40%
• Stabiliserer eksisterende plakk i arteriene

Ketogen diett

Ved en ketogen diett, som er en kostholdstype med svært lavt karbohydratinntak (under 70 gram per dag), blir glykogenlagrene i kroppen raskt utarmet, og kroppen må begynne å bryte ned fett til energi. Dette fører til produksjon av ketonlegemer i leveren, som kan brukes som en alternativ energikilde, spesielt for hjernen som ikke kan forbrenne fettsyrer direkte. Ketonlegemer, som acetoacetat og beta-hydroksybutyrat, kan også måles i urinen og gi en karakteristisk lukt i pusten.

Under sulttilstander eller langvarig lavt karbohydratinntak, brukes fett gjennom beta-oksidasjon for å produsere acetyl-CoA. Normalt ville acetyl-CoA gå inn i TCA-syklusen, men med lavt karbohydratinntak brukes oksaloacetat i glukoneogenese for å opprettholde glukosenivået. Mangelen på oksaloacetat hindrer acetyl-CoA i å gå inn i TCA-syklusen, og det omdannes i stedet til ketonlegemer. Disse ketonene diffunderer ut av cellene, transporteres med blodet og fungerer som energikilde for andre vev.

Et viktig aspekt ved en ketogen diett er at uten tilstrekkelige karbohydrater hemmes kroppens evne til å lagre fett, ettersom triglyserider trenger glyserol for å dannes, og glyserol avhenger av karbohydrater i stoffskiftet. Dette skiftet i energikilde kan også ha en terapeutisk effekt og brukes noen ganger som en behandlingsmetode for epilepsi.