Meiose

Repetisjon: Cellesyklus og mitose

Før vi går i gang med meiose, er det lurt å ha oversikt over hva som skjer i den vanlige celledelingssyklusen: cellesyklus.

Cellesyklus er den rytmiske prosessen cellene våre følger når de vokser, kopierer sitt DNA og deler seg. Den deles inn i fire hovedfaser:
– G1: cellen vokser og gjør seg klar for DNA-kopiering
– S-fase: hele DNA-et replikeres
– G2: cellen dobbeltsjekker at alt er klart for deling
– M-fase (mitose): selve celledelingen skjer

I mitose fordeles de to identiske DNA-kopiene (søsterkromatidene) til hver sin dattercelle, slik at resultatet blir to genetisk identiske celler. Dette er prosessen som skjer i alle kroppens vanlige celler – for vekst, vevsreparasjon og fornyelse.

Mitose består av fem faser:

1. Profase: kromosomene kondenseres, og spindelapparatet begynner å dannes
2. Prometafase: kjernemembranen brytes, og mikrotubuli fester seg til kromosomene
3. Metafase: kromosomene samles i midtlinjen
4. Anafase: søsterkromatidene skilles og trekkes til hver sin pol
5. Telofase: to kjerner dannes, og cellen forbereder seg på å deles fysisk

Til slutt skjer cytokinese, der selve cellen deles i to.

Vil du friske opp hele prosessen med mer detaljer?
→ Les mer her: Cellesyklus og mitose

Meiose:

Etter at vi har forstått hvordan celler deler seg i vanlige vev gjennom mitose, er det på tide å bli kjent med en annen type celledeling – meiose. Meiose er helt unik, og foregår utelukkende i kjønnscellene – altså i utviklingen av egg og sædceller.
Men hvorfor trenger vi en egen delingsprosess bare for kjønnsceller?

Svaret ligger i to sentrale mål for meiose:

1. Å halvere kromosomtallet, slik at hver kjønnscelle kun inneholder ett sett kromosomer (haploid)
2. Å skape genetisk variasjon, slik at ingen kjønnsceller blir helt like

Disse to funksjonene er avgjørende for at vi skal kunne danne et nytt, genetisk unikt individ ved befruktning – og samtidig sørge for at det totale kromosomtallet i menneskekroppen forblir stabilt fra generasjon til generasjon.

To påfølgende delinger – men bare én DNA-kopiering

Meiose består av to påfølgende celledelinger:
– Meiose I
– Meiose II

Men viktig: DNA kopieres bare én gang, og det skjer før meiose starter – i den samme S-fasen vi kjenner fra vanlig cellesyklus.

• I meiose I reduseres kromosomtallet fra 46 til 23 – vi går fra diploid (to sett kromosomer) til haploid (ett sett)
• I meiose II skilles søsterkromatidene fra hverandre, akkurat som i mitose, slik at hver kjønnscelle får ett komplett og korrekt DNA-sett

Til slutt har én opprinnelig celle blitt til fire kjønnsceller, hver med 23 kromosomer – og med forskjellig genetisk innhold, på grunn av rekombinasjon og tilfeldig fordeling.

Hva skjer i meiose I?

Den første delen av meiose kalles meiose I, og det er her reduksjonsdelingen skjer – altså at kromosomtallet halveres. Hensikten er å gå fra en vanlig kroppscelle med to sett kromosomer (diploid) til to celler som bare har ett sett hver (haploide).

Det mest spesielle med denne fasen er at homologe kromosomer – det vil si kromosomparene du har arvet, én kopi fra mor og én fra far – finner hverandre og legger seg tett sammen. Når de gjør det, oppstår det kontakt mellom dem, og de kan bytte deler av DNA. Dette skjer i profase I, og kalles rekombinering eller overkrysning. Det er her grunnlaget for genetisk variasjon legges.

La oss se nærmere på de viktigste stegene i denne prosessen:

• Paring
  De homologe kromosomene kjenner igjen hverandre og finner hver sin “partner” i cellen. De legger seg tett inntil hverandre, kromosom for kromosom.
• Synapse
  Når kromosomene ligger så tett sammen, dannes det en fysisk struktur mellom dem, kalt det synaptonemale komplekset. Dette fungerer som en slags glidelås som holder dem sammen, og muliggjør utveksling av DNA.
• Rekombinering (overkrysning)
  I bestemte punkter langs kromosomene brytes DNA-trådene og byttes om mellom de to kromosomene. Resultatet er at hver kromosomdel inneholder en blanding av mors og fars DNA – som om du har klippet og limt nye genkombinasjoner. Dette er selve grunnlaget for at søsken blir genetisk forskjellige, selv om de har de samme foreldrene.
• Segregering
  Når cellen er klar til å dele seg, skilles de homologe kromosomene – ett kromosom fra hvert par trekkes til hver sin celle. Det er dette som gjør at kromosomtallet halveres.

Etter meiose I sitter vi igjen med to celler som er haploide – de har bare ett kromosom fra hvert opprinnelige par. Men merk: Hvert kromosom består fortsatt av to søsterkromatider, siden DNA-replikasjonen skjedde før meiose startet.

Hva skjer i meiose II?

Etter reduksjonsdelingen i meiose I, går cellene videre til meiose II.
Denne delen minner mye om en vanlig mitose, men med én viktig forskjell: DNA replikeres ikke på nytt. Hver celle går dermed inn i deling med allerede kopierte kromosomer – hvert kromosom består fortsatt av to søsterkromatider.
Målet i meiose II er å skille disse kromatidene, slik at hver kjønnscelle får ett komplett og selvstendig kromatid fra hvert kromosom.
Kromosomene samles i cellens midtplan, mikrotubuli fester seg til kinetokorene, og søsterkromatidene trekkes til hver sin cellepol.
Til slutt fullføres celledelingen, og resultatet er fire haploide kjønnsceller, hver med 23 kromosomer og unik genetisk sammensetning – som følge av rekombinasjon i første deling.

Meiotisk profase I

Meiosen begynner med profase I, som er en lang og inndelt fase der det skjer flere trinnvise prosesser som til sammen legger grunnlaget for rekombinasjon og genetisk variasjon.

I denne fasen oppsøker de homologe kromosomene hverandre – det vil si kromosomene du har arvet fra mor og far – og legger seg parallelt. De danner synapse, en tett fysisk kontakt, og gjennomgår rekombinering, der de bytter segmenter av DNA. Denne utvekslingen skjer før kromosomene skilles og sendes videre i celledelingen.

Profase I deles inn i fem stadier, som følger en fast rekkefølge og representerer ulike trinn i modningen av kromosomene:

• Leptotene
• Zygotene
• Pachytene
• Diplotene
• Diakinese

Disse trinnene beskriver progresjonen fra kondensering av kromosomer til fullført overkrysning og klargjøring for deling.

1. Leptotene

Meiotisk profase I starter med leptotene, der kromosomene begynner å kondensere.
DNA som tidligere lå spredt i cellekjernen som løst kromatin, pakkes nå tettere og blir synlig som tynne tråder i mikroskopet. Dette markerer starten på organiseringen av kromosomene til videre deling.

Samtidig skjer det en viktig strukturendring: telomerene, som er endene på kromosomene, fester seg til den indre kjernemembranen. Telomerene beveger seg mot samme område av kjernen og danner en såkalt “bukett-struktur”. Denne samlingen hjelper kromosomene med å orientere seg og komme nær hverandre, slik at paringsprosessen kan forberedes.

2. Zygotene

I zygotene begynner homologe kromosomer – ett fra mor og ett fra far – å finne hverandre og legge seg parvis. Dette kalles synapse, og det krever nøyaktig gjenkjenning mellom de to kromosomene.

For å sikre stabil og presis kontakt, dannes det et spesialisert proteinskjelett mellom dem: det synaptonemale komplekset. Dette komplekset fungerer som en slags glidelås og holder kromosomene tett sammen hele veien langs lengden. Det er denne tette koblingen som muliggjør utveksling av genetisk materiale i neste fase.

3. Pachytene

I pachytene er de homologe kromosomene fullt koblet sammen gjennom det synaptonemale komplekset. Nå er forholdene lagt til rette for det som er meiose sitt kanskje viktigste bidrag til genetisk variasjon: rekombinering.

I denne fasen dannes det målrettede brudd i DNA-et på begge kromosomene.
Enzymer kutter DNA-strengene, og tilsvarende segmenter av genetisk materiale byttes mellom de to kromosomene – ett fra mor og ett fra far. Denne prosessen kalles overkrysning, og den foregår på spesifikke steder langs kromosomene kalt rekombinasjonsnoduler.

Resultatet er helt nye kombinasjoner av genetiske sekvenser, som ikke fantes i verken mor eller far alene. Denne mekanismen er en av hovedkildene til genetisk variasjon i befolkningen – og forklarer hvorfor søsken aldri blir helt like, selv med de samme foreldrene.

4. Diplotene

Når rekombineringen er fullført, begynner det synaptonemale komplekset å løses opp.
De homologe kromosomene trekker seg gradvis litt fra hverandre, men forblir koblet sammen på bestemte punkter. Disse punktene tilsvarer nøyaktig de områdene hvor overkrysning har funnet sted.

Kontaktpunktene kalles chiasmata (entall: chiasma), og de sørger for at de homologe kromosomene fortsatt henger sammen helt frem til de skal trekkes fra hverandre i meiose I.
Chiasmata er derfor både et fysisk og funksjonelt bindeledd etter rekombineringen.

Hos kvinner kan cellene stoppe i diplotene i lang tid. Eggceller som dannes tidlig i fosterlivet, går inn i diplotene og kan bli liggende i dvale helt til puberteten – eller i noen tilfeller i flere tiår, frem til eggløsning.

5. Diakinese

I diakinese, den siste fasen av profase I, blir kromosomene enda mer kondensert. DNA-et pakkes så tett at kromosomene fremstår som korte og tykke strukturer, lett synlige i mikroskop. Dette markerer at cellen er i ferd med å forlate forberedelsesfasen og gå over i aktiv deling.

Kjernemembranen begynner å brytes ned, og cellen forbereder seg på å stille opp kromosomene i midtlinjen under neste fase, metafase I. På dette tidspunktet er de homologe kromosomene fortsatt bundet sammen i chiasmata og klare for å bli trukket mot hver sin dattercelle.

Oppsummert: Hva skjer i profase I?

Fase	Viktig hendelse
Leptotene	Kromosomene kondenseres. Bukettstruktur dannes.
Zygotene	Homologe kromosomer finner hverandre. Synapse etableres.
Pachytene	Rekombinering skjer – utveksling av DNA mellom kromosomer.
Diplotene	Chiasmata dannes. Kromosomene begynner å løsne fra hverandre.
Diakinese	Kromosomene blir klare til deling. Kjernemembranen brytes.

Rekombinering

Rekombinering er det som gir oss genetisk variasjon. Det skjer når to homologe kromosomer – ett fra mor og ett fra far – bytter små DNA-biter med hverandre. Dette skjer kun én gang i cellens liv: under pachytene-fasen i profase I av meiosen.

Selv om prosessen skjer på cellenivå, involverer den mange presise, molekylære trinn.

1. Initiering

Rekombineringen starter ved at et enzym, Spo11, lager et kontrollert brudd i DNA-tråden på ett av kromosomene. Dette bruddet skjer på bestemte steder langs DNA – utvalgte punkter hvor cellen “tillater” overkrysning.

Spo11 klipper over begge trådene i DNA-dobbeltspiralen, og dette kalles et dobbelttrådbrudd.

2. Prosessering

Etter at bruddet i DNA er opprettet, aktiveres et proteinsystem kalt MRN-komplekset, som består av proteinene Mre11, Rad50 og Nbs1.
Dette komplekset starter det som kalles endereseksjon, der det gradvis fjerner nukleotider fra den ene av de to DNA-trådene på hver side av bruddet. Man kan si at komplekset “spiser seg innover” og gjør DNA-endene kortere. Resultatet er at det dannes korte områder med enkelttrådet DNA, som er nødvendige for videre prosessering.

De nukleotidene som fjernes, brytes ned av andre enzymer i cellekjernen eller resirkuleres og brukes på nytt i syntese av nytt DNA eller RNA. Cellen gjenbruker disse byggeklossene effektivt.

Det enkelttrådede DNA-et som nå er blottlagt, fungerer som en gjenkjenningssekvens – det søker etter en komplementær DNA-sekvens på det homologe kromosomet. Når denne matchen er funnet, kan trådene pares og danne grunnlaget for DNA-utveksling i neste steg.

3. Homologsøk

Etter at det enkelttrådede DNA-et er dannet, må det finne en tilsvarende sekvens på det homologe kromosomet – altså en identisk eller nesten identisk DNA-sekvens på den andre kromosomkopien. Denne prosessen kalles homologt søk, og den utføres med hjelp av to sentrale proteiner: Rad51 og Dmc1.

Rad51 og Dmc1 binder seg til det enkelttrådede DNA-et og danner et fleksibelt protein–DNA-kompleks. Dette komplekset kan interagere med andre DNA-områder i kjernen og teste sekvenslikhet gjennom midlertidig baseparing. Når det oppdages en presis komplementær sekvens på det homologe kromosomet, stabiliseres bindingen, og prosessen kan gå videre til DNA-utveksling.

4. Invasjon

Når det enkelttrådede DNA-et har funnet en komplementær sekvens på det homologe kromosomet, skjer neste trinn i rekombineringen: strand invasion.
Dette innebærer at den enkelttrådede DNA-sekvensen trenger inn i dobbelttrådet DNA på det andre kromosomet og parer seg med sin komplementære tråd.

Denne baseparingen fortrenger den opprinnelige partnertråden i det homologe DNA-et og danner en ny, stabil hybridstruktur. Resultatet er en fysisk og genetisk kobling mellom de to kromosomene.

I denne prosessen dannes det en Holliday-junction – en struktur der DNA-trådene fra de to kromosomene krysser hverandre og holder dem sammen på molekylært nivå. Denne strukturen er et viktig mellomstadium før selve DNA-byttet fullføres.

5. Resolusjon

I siste del av rekombineringsprosessen må cellen avgjøre hvordan Holliday-junction-strukturen skal løses opp. Dette skjer i sen pachytene-fase, og resultatet bestemmer om det blir et faktisk DNA-byttestykke mellom kromosomene.

I noen tilfeller skjer det en crossover, der det oppstår et reelt bytte av DNA-segmenter mellom de to homologe kromosomene. Dette fører til nye kombinasjoner av mors og fars DNA i de resulterende kromosomene. I andre tilfeller skjer det ingen crossover, men det kan likevel forekomme gene conversion – en prosess der én DNA-sekvens endres for å matche den andre, uten at det byttes hele segmenter.

De områdene hvor crossover har funnet sted, vil senere være synlige som chiasmata under diplotene-fasen. Dette er de siste fysiske koblingene mellom kromosomene før de skilles fra hverandre i metafase I.

Hva er faktisk crossover og gene conversion?

Etter at de homologe kromosomene er koblet sammen gjennom en Holliday-junction, må strukturen til slutt løses opp. Det er denne oppløsningen som avgjør om det skjer en crossover – et faktisk bytte av DNA-segmenter – eller en gene conversion, der bare genetisk informasjon overføres uten fysisk bytte.

Ved gene conversion kuttes strukturen på en annen måte, slik at det ikke skjer noe fysisk DNA-byttestykke. I stedet brukes DNA-sekvensen fra det ene kromosomet som mal for å endre den andre – en ensidig kopiering av genetisk informasjon. Dette kan korrigere feil eller føre til mindre variasjon, men det gir ingen chiasmata.

Hvordan Holliday-junctionen kuttes, bestemmes av spesialiserte enzymer – særlig endonukleaser – som kjenner igjen strukturen og utfører snittet på bestemte måter. Retningen på disse kuttene er avgjørende for om resultatet blir crossover eller ikke.

Cellen regulerer også hvor og hvor ofte crossover skjer. Det finnes spesifikke rekombinasjonshotspots i genomet der crossover er mer sannsynlig, mens områder nær for eksempel centromerer ofte unngår det. I tillegg sørger cellens kontrollsystemer for at minst én crossover skjer per kromosompar, slik at kromosomene kan separeres korrekt under meiose I – men samtidig begrenses antallet for å unngå ustabilitet.

Kjønnsforskjeller i meiosen

Meiosen foregår på ulik måte hos kvinner og menn, både når det gjelder timing, tempo og antall celler som dannes. Hos kvinner starter hele prosessen tidlig, allerede i fosterlivet. Allerede rundt den 20. fosteruken har det kvinnelige fosteret utviklet omtrent én million primære oocytter – eggceller som har begynt meiosen, men som stopper opp i profase I. Disse cellene forblir i dvale i mange år og fullfører ikke meiosen før i voksen alder, én etter én, og bare dersom egget modnes og eventuelt befruktes. Rekombineringen i oogenesen skjer altså før fødselen og forblir uforandret i tiår.

Hos menn starter derimot hele prosessen først i puberteten. Fra da av produserer testiklene spermatogonier kontinuerlig, og disse går inn i meiosen for å danne sædceller. Produksjonen skjer i høyt tempo – opptil hundre millioner spermceller per dag – og hver spermatogonie gir opphav til fire modne sædceller. Hos kvinner derimot, gir hver eggcelle bare opphav til én funksjonell eggcelle, mens de øvrige delingsproduktene blir små såkalte pollegemer som går til grunne.

Dette betyr at mens eggceller dannes tidlig og modnes sakte, produseres sædceller kontinuerlig og i stort antall gjennom hele mannens voksne liv. Dette er en viktig biologisk forskjell som også får konsekvenser for hvor ofte og på hvilken måte feil i meiosen kan oppstå.

Feil i meiosen – når celledelingen går galt

Når kromosomene ikke separeres riktig, eller når kontrollmekanismer svikter, kan det føre til store konsekvenser for utviklingen av det kommende embryoet.

En vanlig konsekvens av slike feil er spontanabort. Faktisk er majoriteten av spontanaborter i første trimester knyttet til genetiske feil som oppstår nettopp under meiosen. Den mest alvorlige typen feil er aneuploidier, som betyr at cellen får for mange eller for få kromosomer. Dette kan oppstå dersom homologe kromosomer eller søsterkromatider ikke skilles slik de skal under meiosen. Rundt 15 prosent av alle befruktninger ender i spontanabort, og omtrent halvparten av disse skyldes slike kromosomfeil.

En annen, sjeldnere feil er polyploiditet, der hele sett med kromosomer blir doblet eller tredoblet. Dette kan for eksempel skje hvis to sædceller befrukter én eggcelle samtidig, eller hvis eggcellen selv er feilaktig diploid. Selv om dette skjer i 1–3 % av befruktninger, fører det nesten aldri til levedyktige fostre.

Trisomi – ett kromosom for mye

En særlig viktig type aneuploidi er trisomi, som betyr at det finnes tre kopier av ett kromosom i stedet for det vanlige paret. Dette oppstår når et par homologe kromosomer ikke klarer å separeres under meiose – en feil som oftest skjer under eggcelleutviklingen. Når en eggcelle med to kopier av et kromosom befruktes av en sædcelle som også har én, ender zygoten opp med tre.

Trisomi kan ramme hvilket som helst kromosom, men de fleste former er ikke forenlige med liv, og fører til tidlig spontanabort. Det finnes likevel noen unntak. De mest kjente trisomiene som kan gi levedyktige barn, rammer kromosom 21 (Downs syndrom), kromosom 18 (Edwards syndrom) og kromosom 13 (Pataus syndrom). Blant disse er Downs syndrom den vanligste, og den eneste som ofte er forenlig med et langt liv.

En viktig observasjon er at trisomier svært sjelden skyldes feil hos far – mindre enn 10 prosent – mens risikoen øker betydelig med mors alder, spesielt etter fylte 35 år. Dette kan henge sammen med at eggcellene har vært i dvale i flere tiår, noe som kan gjøre dem mer utsatt for feil i kromosomseparasjonen.

Trisomier er dermed en konkret og klinisk viktig konsekvens av feil i meiose. De minner oss om hvor kritisk det er at kromosomene fordeles korrekt – og hvor sårbar prosessen er, spesielt i eggceller som har vært inaktive i mange år.