Smertefysiologi

Når du skal lese denne siden er det fryktelig viktig at du allerede har kunnskap om sensoriske hovedbaner, nervefibre og reseptorer, grunnleggende hjerneanatomi, nevrotransmittere og aksjonspotensialet. Det kan være veldig heavy å lese uten all den grunnkunnskapen.

Smerte er en av kroppens mest grunnleggende forsvarsmekanismer. Den fungerer som et alarmsystem som varsler oss om mulig vevsskade eller trussel mot vev. Samtidig er smerte langt mer enn bare en enkel signaloverføring fra skadestedet til hjernen. Det er en kompleks opplevelse som involverer både sensoriske, emosjonelle og kognitive komponenter.

Når du for eksempel trår på en spiss gjenstand, sendes nerveimpulser fra foten opp til ryggmargen og videre til hjernen. Men det du faktisk opplever som smerte, formes ikke bare av disse signalene – det påvirkes også av forventninger, tidligere erfaringer, emosjoner og kontekst. Derfor kan to personer oppleve samme skade på helt forskjellige måter, og den samme personen kan oppleve lik skade ulikt avhengig av situasjonen.

I denne delen ser vi nærmere på hvordan smerte registreres og bearbeides i nervesystemet – fra de første sensoriske reseptorene i hud og muskler til de komplekse hjernenettverkene som sammen skaper selve smerteopplevelsen. Vi vil også se på hvordan kroppen kan modulere smerteopplevelsen gjennom egne hemmende og forsterkende mekanismer, og hvorfor denne kunnskapen er viktig både for forståelse av normale prosesser og for behandling av smerte.

Nocisepsjon

Nocisepsjon er selve registreringen og signaloverføringen av skadelige stimuli i nervesystemet.
Det innebærer aktivering av nociseptorer i hud, muskler, ledd og organer. Men det er viktig å understreke at nocisepsjon i seg selv ikke er det samme som smerte. Smerte er den subjektive opplevelsen som oppstår når hjernen tolker signalene. Man kan for eksempel trekke hånden bort fra en varm plate før man rekker å kjenne smerte, eller kroppen kan reagere med økt puls og blodtrykk uten at man nødvendigvis har en bevisst smertefølelse.

I praksis kan du tenke på nocisepsjon som en sammenhengende kjede: først selve impulsen (skadestimulus), så transduksjon i reseptorene ute i vevet, deretter transmisjon inn til og oppover i nervesystemet, videre modulasjon underveis, før hjernen til slutt danner en persepsjon – opplevelsen. Denne kjeden går hele tiden, og hjernen kan påvirke flere ledd underveis. La meg forklare det steg for steg.

Impuls (skadestimulus)
En impuls er det som faktisk treffer vevet – for eksempel sterk varme eller kulde, trykk/kutt, eller kjemisk irritasjon ved iskemi og betennelse. Slike påvirkninger setter kroppens høyterskelreseptorer i beredskap.
Poenget her er enkelt: noe i omgivelsene eller inne i kroppen signaliserer «mulig fare for vevsskade», og nervesystemet svarer ved å gjøre seg klart til å sende informasjon videre.

Transduksjon (fra påvirkning til strøm)
Under transduksjon oversettes den fysiske eller kjemiske påvirkningen til elektrisk aktivitet.
Dette skjer i nociseptorer i hud, muskler, ledd og organer. Når spesifikke ionekanaler i nerveendene åpnes, oppstår en liten strøm som – hvis den blir sterk nok – utløser aksjonspotensialer.
Ved betennelse kan en lokal «inflammatorisk suppe» av signalstoffer senke terskelen i reseptorene, slik at de lettere fyrer. Det er derfor et betent område kjennes ømmere: samme berøring oppleves kraftigere fordi transduksjonen er «skrudd opp».

Transmisjon (ledning inn til sentralnervesystemet)
I transmisjon ledes signalet inn til ryggmargens bakhorn via perifere nervefibre. Raskere Aδ-fibre formidler ofte en skarp, godt lokalisert «førstesmerte», mens langsommere C-fibre gir en mer diffus og brennende «andresmerte».
I bakhornet danner disse fibrene synapser med nerveceller som sender informasjonen videre oppover – blant annet i spinothalamiske baner – til thalamus, som er hjernens viktige reléstasjon.
Herfra fordeles signalene til områder som kan si noe om hvor smerten er, hvor intens den er, og hvordan den føles.

Modulasjon (finjustering på veien)
Nociseptive signaler blir modulert – justert opp eller ned – allerede i ryggmargen.
Hemmende internevroner som bruker GABA og glycin kan dempe overføringen, og ufarlige berøringssignaler fra Aβ-fibre kan «lukke porten» til smertesignalene.
Det er derfor det ofte hjelper å gni eller holde på området man har slått. I tillegg sender hjernen nedadgående signaler fra hjernebark og hjernestamme som kan dempe eller forsterke aktiviteten i bakhornet ut fra oppmerksomhet, forventninger og følelser. Samme perifere påvirkning kan derfor oppleves forskjellig på ulike dager – fordi modulasjonen endrer hvor mye av signalet som faktisk slippes videre.

Persepsjon (hjernen skaper opplevelsen)
Til slutt oppstår persepsjon når hjernen tolker informasjonen den får. Thalamus fordeler signalene til SI/SII (som hjelper oss å plassere smerten og vurdere intensitet), insula (som gir den kroppslige følelsen av ubehag) og anterior cingulærkorteks (som knytter på den emosjonelle og motiverende delen). Samtidig bidrar prefrontal korteks og amygdala med tolkning, erfaring og betydning: Hvor farlig er dette? Hva bør jeg gjøre?
Smerteopplevelsen du kjenner er derfor summen av nociseptiv input og hjernens løpende vurdering av hva signalene betyr akkurat nå. Det forklarer også hvorfor en tilbaketrekningsrefleks kan komme før du rekker å «kjenne» smerte – ryggmargen kan beskytte deg mens hjernen fortsatt er i gang med å konstruere opplevelsen.

Forsterking av smerter

Når den nociseptive signalveien først er i gang, kan systemet skrues opp. Da oppstår sensitisering – økt følsomhet i smertebanene – som gjør at samme stimulus oppleves som mer smertefull enn før.

Perifer sensitisering – i vevet

I skadet eller betent vev gjør betennelsesmediatorer – som blant annet cytokiner– at nociseptorene blir mer eksitable. Ionekanaler som TRPV1 blir lettere å åpne, og natriumkanaler (f.eks. Nav1.7/1.8) oppreguleres. Terskelen for å fyre synker, og noen nerveender kan utvikle spontanaktivitet. Dette setter scenen for det ømme, «overfølsomme» skadeområdet. I praksis betyr det at solbrent hud, et myggstikk eller et betent sår kan gjøre vondt av helt lett berøring – til og med klær som stryker mot huden eller dusjstråler kan kjennes uventet skarpe.

Resultatet er at samme trykk eller bevegelse i området kjennes mer smertefull – det er dette vi klinisk kaller primær hyperalgesi.

Spinal/sentral sensitisering

“Begrepet sensitivisering betyr bare at gjentatte stimuli gir stadig større respons.” – Tidsskriftet

Når nociseptive fibre (Aδ og C) skyter gjentatte signaler inn til dorsalhornet, begynner synapsene å svare kraftigere enn før. Det skjer fordi det frigjøres mer glutamat og substans P, og postsynaptiske NMDA-reseptorer blir lettere å aktivere – hvert nye signal gir et større utslag i prosjektjonsnevronene.
Samtidig slipper bremsene litt: GABA/glycin-hemming blir svakere (bl.a. fordi cellenes kloridbalanse endres), så det skal mindre til før smertesignalene slipper gjennom.
I tillegg går støttecellene – mikroglia og astrocytter – over i en aktiv tilstand og sender ut stoffer (cytokiner, BDNF) som holder forsterkningen i gang.
Over tid kan også ufarlige Aβ-berøringsbaner kobles inn i smertekretsene (Aβ-omkobling), slik at lett berøring kan tolkes som smerte.

Etter en forstuing kan området rundt skaden bli så «oppjustert» at det svir bare av å ta lett på det, og klær eller dusjstråler som normalt kjennes nøytrale kan plutselig gjøre vondt.

Klinisk oppleves dette som at smertefeltet sprer seg utenfor skaden – sekundær hyperalgesi – og når berøring gjør vondt, kaller vi det allodyni.

Wind-up (temporal summasjon)
Ved jevn, gjentatt aktivering av C-fibre øker smerten gradvis, selv om stimulusstyrken er den samme. I dorsalhornet bygger glutamat/substans P seg opp fra stimulus til stimulus, og NMDA-aktivering fasiliteres (Mg²⁺-blokken løsnes). Wind-up er en NMDA-avhengig korttidsforsterkning som kan gli over i mer varig sentral sensitisering hvis aktiviteten fortsetter.

Sentral sensitisering – vedvarende plastisitet
Ved intens eller langvarig input blir dorsalhornsnevroner varig mer lettaktiverte: NMDA-avhengig plastisitet og endret genuttrykk gjør at de fyrer lettere og lenger.

Glia-aktivering vedlikeholder tilstanden, hemmende bremser er svakere, og Aβ-omkobling kan bestå.
Konsekvensen er vedvarende hyperalgesi og ofte allodyni, som kan vare selv etter at vevet er helet.

Klinisk betydning.
Fordi nervesystemet kan «lære» smerte gjennom disse mekanismene, er tidlig og tilstrekkelig smertelindring i akuttfasen viktig. Ubehandlet, langvarig smerte øker risikoen for vedvarende overfølsomhet og gjør senere behandling vanskeligere. Målet er ikke å «tåle mest mulig», men å forebygge at systemet blir kronisk sensitisert.

Hjernens smerteområder – «Pain Matrix»

Når vi opplever smerte, aktiveres et nettverk av områder i hjernen som samlet omtales som «pain matrix». Dette er ikke ett enkelt område, men en rekke hjerneområder som hver bidrar med ulike aspekter av smerteopplevelsen. Vi har nemlig ikke et bestemt “smertesenter”. Nettverket inkluderer både sensoriske, emosjonelle og kognitive komponenter, som sammen former den subjektive opplevelsen av smerte.

Primær og sekundær somatosensorisk korteks (SI og SII)

Et viktig ledd i hjernens behandling av smerte er de sensoriske områdene i hjernebarken, spesielt primær somatosensorisk korteks (SI) og sekundær somatosensorisk korteks (SII). Disse områdene ligger i henholdsvis postcentral gyrus og i en mer lateral del av hjernebarken, og de er sentrale for å gjøre oss bevisste på hvor smerten kommer fra og hvor intens den er.

SI (primær somatosensorisk korteks) mottar signaler fra thalamus, særlig fra ventral posterolateral (VPL) og ventral posteromedial (VPM) kjerner, som videreformidler informasjon fra henholdsvis kroppen og ansiktet. I SI blir smertesignalet analysert slik at vi kan lokalisere smerten nøyaktig og skille mellom ulike typer stimuli. Dette er grunnlaget for den presise, diskriminative delen av smerteopplevelsen.

SII (sekundær somatosensorisk korteks) mottar både direkte input fra thalamus og informasjon som allerede er bearbeidet i SI. SII bidrar til en mer helhetlig og integrert opplevelse av smerte, inkludert hvordan smerteopplevelsen henger sammen med tidligere erfaringer. Dette området har også sterke forbindelser til limbiske strukturer, som betyr at det er en viktig kobling mellom smerte, følelser og hukommelse.

Skader eller sykdom i disse områdene kan føre til unormal smerteopplevelse (som sentral smerte) eller redusert evne til å oppfatte smerte presist. I klinikken er dette relevant ved for eksempel slag som rammer den sensoriske hjernebarken, der pasienten kan oppleve både nedsatt og forvrengt smerteopplevelse.

Insula

Insula er en del av hjernebarken som ligger skjult dypt inne i lateralfuren (sulcus lateralis) mellom temporal-, parietal- og frontallappen. Den er ikke direkte synlig fra utsiden av hjernen, men spiller en avgjørende rolle i hvordan vi oppfatter og reagerer på smerte.

Faktisk er insula den eneste delen av hjernebarken som gir en klar smerteopplevelse dersom den stimuleres elektrisk direkte. Dette viser hvor sentral den er for selve smerteopplevelsen. I tillegg har insula forbindelser til hjernestammen som gjør at den kan aktivere nedadgående smertebaner, altså systemer som kan forsterke eller dempe smerteopplevelsen avhengig av situasjonen.

En sentral funksjon til insula er interosepsjon – evnen til å oppfatte kroppens indre tilstand, som for eksempel blodtrykk, puls, pust og ikke minst smerte fra indre organer. Insula mottar signaler fra thalamus (inkludert signaler om smerte, temperatur og viscerale stimuli) og bidrar til å gi smerteopplevelsen en affektiv og kroppslig dimensjon – altså hvordan det føles i kroppen og hvilken emosjonell betydning det har.

Fremre insula er spesielt involvert i den subjektive opplevelsen av smerte og følelser knyttet til smerte, mens bakre insula i større grad prosesserer de mer “rå” sensoriske aspektene ved smerte, som intensitet og lokalisasjon.
Sammen sørger disse delene for at vi ikke bare vet at noe gjør vondt, men også at vi opplever smerte som ubehagelig og betydningsfull for kroppens tilstand.

Skade på insula kan føre til forstyrret smerteopplevelse, der smerter enten oppleves svakere, feilplassert eller helt uteblir. Samtidig kan overaktivitet i insula være involvert i kroniske smerter og økt smertefølsomhet (hyperalgesi).

Anterior cingulærkorteks (ACC)

Cingulate cortex ligger på innsiden av hjernebarken, like over hjernebjelken (corpus callosum).
Den deles inn i flere funksjonelle områder, hvor fremre cingulate cortex (ACC) er spesielt viktig for smerteopplevelse.

Mens somatosensorisk korteks og insula gir informasjon om hvor og hvor intens smerten er, bidrar ACC til den emosjonelle og motiverende dimensjonen ved smerte. Det er ACC som gjør at smerte oppleves som ubehagelig og får oss til å reagere – for eksempel trekke oss unna eller endre atferd for å unngå smertekilden.

ACC har tette forbindelser med prefrontal cortex (for beslutningstaking og planlegging), amygdala (for frykt og emosjoner), hypothalamus (for kroppens stress- og fluktreaksjoner) og hippocampus (for hukommelse og læring).
Dette nettverket gjør at smerte ikke bare er en sensorisk opplevelse, men også en følelsesmessig erfaring som lagres i minnet og kan påvirke fremtidig atferd.

Studier med funksjonell MR (fMRI) har vist at ACC aktiveres selv når mennesker opplever empati-smerte – altså når vi ser at andre har vondt. Dette viser at området også er viktig for sosial smerte og følelsesmessige aspekter ved smerte.

Prefrontal korteks

Prefrontal cortex (PFC) ligger foran i hjernen og er sentral for kognitive prosesser som planlegging, beslutningstaking og regulering av emosjoner. Når det gjelder smerte, spiller PFC en nøkkelrolle i hvordan vi oppfatter og håndterer smerteopplevelser.

PFC mottar signaler fra både somatosensoriske områder og emosjonelle områder som cingulate cortex (ACC) og amygdala. Denne informasjonen brukes til å tolke smerteopplevelsen, vurdere dens betydning og bestemme en hensiktsmessig respons. For eksempel kan PFC hjelpe oss med å undertrykke en refleksiv reaksjon når vi vet at smertefullt stimuli er ufarlig (som å holde ut ved en nødvendig medisinsk prosedyre).

PFC er også viktig i placeboeffekten, der forventninger om smertelindring faktisk kan redusere aktiviteten i smertebanene. Dette skjer blant annet ved at PFC aktiverer nedadstigende smertehemmende systemer, inkludert områder som periaqueductal gray (PAG) og rostral ventromedial medulla (RVM).

En skade eller redusert funksjon i PFC kan gjøre det vanskeligere å regulere smerte emosjonelt og kognitivt, noe som kan bidra til utvikling av kroniske smerteplager og økt smertefølsomhet.

Praktisk eksempel – kontekst styrer smerte: Ved akutt fare kan PFC, i samspill med amygdala og hypothalamus, prioritere overlevelse og aktivere nedadgående baner (PAG–RVM) med endogene opioider og noradrenalin.
Resultatet er stressindusert analgesi: i en bilulykke kan du knapt kjenne smerte før situasjonen er trygg.
Motsatt, når forventning, oppmerksomhet og trusselvurdering peker mot fare, kan PFC bidra til fasilitering av smertebaner (nocebo). Da kan selv et lite maurbitt kjennes overraskende vondt fordi hjernen tolker signalet som mer betydningsfullt enn det egentlig er.

Amygdala

Amygdala er et område dypt inne i tinninglappen som primært er kjent for sin rolle i emosjoner, spesielt frykt og stressreaksjoner. Når det gjelder smerte, bidrar amygdala til å gi smertesignaler en emosjonell farge, altså hvor ubehagelig eller truende smerten oppleves.

Amygdala mottar informasjon fra både sensoriske baner (for eksempel via thalamus og somatosensoriske områder) og emosjonelle/kognitive områder som prefrontal cortex (PFC) og cingulate cortex (ACC). Denne kombinerte inputen gjør at smerteopplevelsen ikke bare handler om hvor og hvor mye det gjør vondt, men også hvordan vi føler om smerten (for eksempel frykt, angst eller stress).

Når amygdala aktiveres kraftig av smerte, kan den utløse autonome stressreaksjoner som økt puls, blodtrykk og utskillelse av stresshormoner. Den kan også forsterke oppmerksomheten på smerten, slik at vi fokuserer mer på den og opplever den som mer intens.

I kroniske smertetilstander kan amygdala være overaktiv, noe som kan bidra til vedvarende smerteopplevelse og negativ emosjonell respons på smerte, selv når selve skadeimpulsen ikke lenger er til stede.

Basolateral amygdala (BLA).
BLA tar imot sanseinformasjon (fra thalamus/sensorisk korteks) og kobler den med kontekst og minner (via hippocampus) og med forventning/verdsetting (via PFC). Her «vurderes» hvor truende smertesignalet er. BLA sender så denne trusselvurderingen videre til CeA og tilbake til kortikale områder, og deltar i læring (f.eks. at nøytrale signaler blir knyttet til smerte).

Sentral amygdala (CeA).
CeA er amygdalas viktigste output-kjerne. Den driver autonome og endokrine responser via hypothalamus, og påvirker smertesystemet via descenderende baner til PAG–RVM. Når CeA er aktiv, kan den forsterke smertesignalene (økt «salience», mer fokus og høyere ubehag); når CeA dempes – ofte via PFC – kan den bidra til analgesi. Ved langvarig smerte kan amygdala bli stående i «alarmmodus», mens prefrontal korteks bremser mindre – da holder den negative, følelsesmessige delen av smerten seg lett i gang.

I praksis. Er du redd og forventer fare (sprøytestikk, smertefull undersøkelse), kan BLA/CeA-kretsen øke ubehaget og få stikket til å kjennes vondere. Trygg forklaring og rolig kontekst aktiverer PFC-bremsen, demper CeA-drivet og gjør samme stimulus mindre smertefullt.

Thalamus

Thalamus er hjernens store reléstasjon for sanseinformasjon – også for nocisepsjon.
Signaler fra spinothalamiske baner sendes særlig til kjernene VPL (kropp) og VPM (ansikt), før de går videre til SI/SII for presis lokalisasjon og intensitet. Thalamus sender også til mer mediale/intralaminale kjerner som kobler smerte til våkenhet, affekt og motivasjon (koblinger mot ACC, insula og PFC).

Thalamus modulerer signalene før de når hjernebarken. En tynn hemmende «kappe», thalamic reticular nucleus (TRN, fungerer som en port som kan justere hvor mye nociseptivt signal som slippes gjennom. Corticothalamiske tilbakesløyfer fra SI/SII, PFC og ACC påvirker denne porten – derfor kan oppmerksomhet, forventning og følelser dempe eller forsterke det som til slutt oppleves som smerte. Ved langvarig smerte kan unormale thalamo-kortikale rytmer bidra til vedvarende ubehag.

Thalamus binder sammen den sensoriske (hvor/hvor mye) og den affektive/kognitive delen av smerte. At den både videresender og regulerer forklarer hvorfor samme stimulus kan kjennes ulikt avhengig av kontekst.

Funksjonell inndeling av smerteopplevelse

Smerte er en kompleks opplevelse som involverer flere deler av hjernen, hver med sine spesifikke funksjoner. Vi kan dele smerteopplevelsen inn i tre hovedkomponenter: sensorisk-diskriminativ, affektiv-emotiv og kognitiv-evaluativ.

Sensorisk-diskriminativ komponent
Denne delen handler om hvor smerten sitter, hvor intens den er, og hvordan den føles (for eksempel skarp, brennende eller dump). Den involverer primært somatosensorisk korteks (S1), som lager et “kart” over kroppen og forteller oss den eksakte lokalisasjonen av smerten, og sekundær somatosensorisk korteks (S2), som integrerer signalene og bidrar til mer detaljert analyse av smertens kvalitet.

Affektiv-emotiv komponent
Her ligger smertens følelsesmessige aspekt – hvor ubehagelig og plagsom smerten oppleves, og hvilken emosjonell respons den utløser (f.eks. frykt, tristhet, irritasjon). Denne komponenten involverer blant annet insula, som bidrar til opplevelsen av kroppens indre tilstand og smertens intensitet, cingulate cortex (ACC), som er sentral for den emosjonelle reaksjonen på smerte, og amygdala, som gir smerten en emosjonell farge og kan utløse stress- og fryktreaksjoner.

Kognitiv-evaluativ komponent
Denne delen handler om hvordan vi tolker og vurderer smerten – hvor farlig vi oppfatter den, hva vi tror den betyr og hvordan vi velger å reagere. Her spiller prefrontal korteks (PFC) en sentral rolle ved å knytte smerten til erfaringer, forventninger og kontekst. PFC kan enten dempe eller forsterke smerteopplevelsen, avhengig av vår tolkning og oppmerksomhet.

Smertemodulering

Smerte er en helt grunnleggende beskyttelsesmekanisme. Den gjør at vi trekker hånden bort fra en varm plate, at vi hviler et skadet bein og at vi oppsøker behandling når noe er galt. Uten smerte ville vi lett skade kroppen uten å merke det, og mange små skader ville kunne bli alvorlige før vi reagerer. Men samtidig kan smerteopplevelsen i seg selv bli et problem. Langvarig eller veldig intens smerte kan svekke funksjon, hemme bevegelse og til og med påvirke psyken vår.

For at kroppen skal kunne balansere mellom nødvendig smertevarsling og å unngå unødvendig smertebelastning, har vi utviklet avanserte kontrollmekanismer for smerte. Disse finnes på flere nivåer:

• Perifert i selve vevet og nervene, hvor smertereseptorer påvirkes av lokale signalstoffer (for eksempel prostaglandiner, histamin og cytokiner).
• I ryggmargen, særlig i dorsalhornet, hvor interneuroner kan hemme eller forsterke signaloverføringen fra førsteordens nevroner (nociseptorene) til andreordens nevroner som sender signalene videre oppover. Også gliaceller i dorsalhornet deltar aktivt ved å slippe ut signalstoffer som enten kan forsterke smertesignaler (pro-inflammatoriske cytokiner) eller bidra til å dempe dem.
• I hjernen, hvor nedadgående (descenderende) baner kan modulere smerten ytterligere. Disse banene kan både dempe og forsterke signalene i ryggmargen, avhengig av situasjon og behov.

Dette betyr at smerteopplevelsen ikke er et enkelt signal som går rett fra skade til hjerne. Den er en dynamisk prosess, der signalene kontinuerlig justeres i et samspill mellom perifere nerver, ryggmargens dorsalhorn og hjernens kontrollsystemer. Smerteopplevelsen blir derfor resultatet av både skadeinformasjonen og hvordan nervesystemet velger å behandle og modulere denne informasjonen.

Gate Control Theory

Gate Control Theory ble foreslått på 1960-tallet og forklarer hvordan smerte kan moduleres allerede i ryggmargen før signalene når hjernen. Ideen er at signaler fra berøringsfibre og smertefibre møtes i ryggmargens bakhorn, hvor spesielle internevroner kan hemme eller slippe gjennom smertesignaler – som en “port” (engelsk gate).

Smertefibre – først og fremst C-fibre (langsom, verkende smerte) og Aδ-fibre (rask, skarp smerte) – leder signaler fra nociseptorer i hud, muskler og organer. Når disse fibrene aktiveres, sender de signaler til prosjektjonsnevroner i dorsalhornet. Prosjektjonsnevronene er dem som sender smertesignalene videre opp i ryggmargen og hjernen gjennom blant annet den spinothalamiske banen.

Samtidig finnes det også andre fibre som leder helt ufarlige signaler om berøring og trykk – særlig Aβ-fibre fra mekanoreseptorer i huden. Disse fibrene kan aktivere egne hemmende internevroner i dorsalhornet. Når internevronene aktiveres, slipper de ut signalstoffer som GABA og glycin, som virker som brems på prosjektjonsnevronene. Resultatet er at mindre smertesignal slipper gjennom “porten” og sendes opp til hjernen.

Dette kan forklare et kjent fenomen i hverdagen: Hvis du slår albuen mot en kant, gjør det vondt – men hvis du samtidig gnir på området, føles smerten mildere. Når du gnir, aktiveres Aβ-fibrene fra hudens mekanoreseptorer. Disse setter i gang hemmende internevroner i dorsalhornet, som midlertidig reduserer mengden smertesignal som får slippe videre. Det er akkurat som å delvis lukke porten for smerte.

Descenderende smertemodulasjon

I tillegg til de lokale mekanismene i ryggmargen, slik vi ser ved Gate Control Theory, finnes det kraftige kontrollsystemer som går ned fra hjernen og kan enten forsterke eller hemme smerte.
Dette kalles descenderende smertemodulasjon, og gjør at hjernen kan justere hvor sterke smertesignalene oppleves – uavhengig av hvor stor skaden faktisk er.

Et nøkkelområde i dette systemet er periaqueductal gray (PAG), som ligger rundt akvedukten i midthjernen (mesencephalon). PAG mottar signaler fra mange områder som har med følelser, stress og oppmerksomhet å gjøre – blant annet amygdala og prefrontal cortex. På den måten kobles smerteopplevelsen direkte til følelser, tanker og situasjonen vi befinner oss i. PAG fungerer som et sentralt knutepunkt som kan starte kroppens egne smertedempende systemer.

Når PAG aktiveres, sender den signaler videre til rostral ventromedial medulla (RVM) i hjernestammen, som igjen påvirker ryggmargens dorsalhorn. Her finner vi spesialiserte nevroner som kan regulere smertesignalene i begge retninger:

• On-celler forsterker smerte ved å øke aktiviteten i smertebanene.
• Off-celler hemmer smerte ved å dempe den samme aktiviteten.

Disse cellene kan raskt skifte mellom å være aktive og inaktive, noe som gjør at hjernen kan skru opp eller ned smertesensitiviteten avhengig av situasjonen. For eksempel kan smerten dempes under akutte faresituasjoner (slik at du kan fortsette å løpe selv med en skade), mens den kan forsterkes ved betennelse eller stress (for å beskytte kroppen og tvinge fram hvile).

Conditioned pain modulation – “smerte hemmer smerte”

Et spesielt fenomen innen descenderende smertemodulasjon er conditioned pain modulation (CPM). Prinsippet kan oppsummeres som: “en smertefull stimulering ett sted kan dempe smerte et annet sted” – ofte omtalt som pain inhibits pain.

Når kroppen utsettes for en ny, akutt smertestimulus, aktiveres flere hjernesentre, blant annet PAG og RVM. Disse områdene sender ned hemmende signaler til ryggmargens dorsalhorn. Resultatet blir at signalene fra andre smertefibre i ryggmargen blir mindre kraftige, og den totale smerteopplevelsen dempes.

Dette gir en slags generalisert smertelindring i hele ryggmargen, ikke bare på stedet som stimuleres. Mekanismen er en viktig del av kroppens naturlige måte å prioritere smerte på: den kan gjøre det mulig å fortsette å fungere i en akutt situasjon selv om du allerede er skadet.

Et kjent eksempel er at kuldebad, sterk trykkstimulering eller en ny smerte på et annet sted midlertidig kan få den opprinnelige smerten til å føles svakere. Prinsippet brukes også i kliniske tester for å undersøke pasienters evne til egen smertemodulering. Svekket CPM er ofte assosiert med kroniske smerteplager, fordi kroppen da har mistet noe av evnen til å dempe smertesignalene på egen hånd.

Nevrotransmittere og modulatorer i descenderende system

De descenderende banene bruker flere nevrotransmittere og modulatorer:

• Serotonin (5-HT) – kan både hemme og fasilitere smerte, avhengig av hvilke reseptorer som aktiveres.
• Noradrenalin – hemmer ofte smerte via aktivering av spesifikke reseptorer i ryggmargen.
• Peptider som CGRP spiller en rolle i hvordan smerteopplevelsen forsterkes, spesielt ved migrene og kroniske smertetilstander.
• Oksytocin har vist seg å ha en smertedempende effekt ved å modulere nevroner i ryggmargen og hjernestammen.

Serotonin

Serotonin (5-HT) er en av de viktigste nevrotransmitterne i hjernens og ryggmargens descenderende smertemodulerende systemer. Effekten av serotonin på smerte er kompleks, fordi den kan virke både hemmende og fasiliterende, avhengig av hvilke reseptorer som aktiveres og hvor i nervesystemet signalet behandles.

De descenderende fibrene som frigjør serotonin, kommer hovedsakelig fra RVM (rostral ventromedial medulla), som igjen mottar input fra PAG (periaqueductal gray) og høyere hjerneområder som prefrontal korteks og amygdala. Disse fibrene ender i ryggmargens bakhorn, der de påvirker internevroner og projeksjonsnevroner som leder signaler oppover til hjernen.

I ryggmargens bakhorn binder serotonin seg til ulike reseptorer:

• 5-HT1A- og 5-HT1B-reseptorer: Gir en hemmende effekt, ofte ved å aktivere interneuroner som frigjør GABA eller glysin. Dette reduserer aktiviteten i smertesignalene og kan dermed dempe smerteopplevelsen.
• 5-HT3-reseptorer: Er ionekanaler som kan fasilitere smerte, blant annet ved å forsterke signalene i nociseptive baner.

Denne todelte effekten betyr at serotonins rolle i smerte kan variere: I akutte situasjoner og under stress ser vi ofte en sterk hemmende effekt, mens ved kronisk smerte kan serotonin bidra til smerteforsterkning gjennom plastiske endringer i reseptoruttrykk og signalveier.

Klinisk betydning:
Mange medisiner påvirker serotoninsystemet, for eksempel SSRI og SNRI, som brukes mot både depresjon og kroniske smerter (spesielt nevropatisk smerte). Effekten skyldes delvis at økt serotonin i de descenderende banene kan forsterke de hemmende mekanismene og redusere smerteopplevelsen.

Noradrenalin

Noradrenalin (NA) er en annen viktig nevrotransmitter i de descenderende smertemodulerende systemene.
Akkurat som serotonin kan noradrenalin både hemme og fasilitere smerte, men den hemmende effekten er mest fremtredende og klinisk betydningsfull.

De viktigste noradrenerge fibrene som påvirker smerte, stammer fra hjernestammen, spesielt fra locus coeruleus og medullære retikulære kjerner. Disse fibrene går ned til ryggmargens bakhorn, der de påvirker signaloverføringen fra primærsensoriske nevroner (C-fibre og Aδ-fibre) til projeksjonsnevronene som leder smerte opp til hjernen.

• Noradrenalin virker hovedsakelig via α2-adrenerge reseptorer, som er hemmende reseptorer.
• Aktivering av α2-reseptorene fører til:
  • Redusert frigjøring av glutamat og substans P fra de nociseptive nerveendene.
  • Hyperpolarisering av projeksjonsnevroner og internevroner, som gjør dem mindre eksiterbare.
    Dette resulterer i en dempet signaloverføring og dermed redusert smerteopplevelse.

Selv om noradrenalin primært hemmer smerte, kan det i visse situasjoner og via andre reseptorer (som α1-reseptorer) gi en fasiliterende effekt. Denne effekten er særlig observert ved langvarige smerter, der endringer i reseptorfølsomhet kan bidra til sentral sensitisering.

Klinisk betydning

• SNRI-preparater (serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere), som duloksetin og venlafaksin, brukes ofte i behandling av nevropatiske smerter og fibromyalgi.
• Legemidler som klonidin, en α2-adrenerg agonist, kan brukes ved visse smertefulle tilstander og i anestesi for å forsterke smertehemming.
• Noradrenerge systemer er også viktige for kroppens egen stressinduserte smertelindring (analgesi).

Peptider (f.eks. CGRP)

Peptider er signalmolekyler som ofte fungerer som nevrotransmittere eller nevromodulatorer i smertebanene.
Et viktig eksempel er CGRP (calcitonin gene-related peptide), men også substans P, enkefaliner og andre nevropeptider spiller en sentral rolle i hvordan smerte moduleres i kroppen.

CGRP finnes i stor grad i primærsensoriske nevroner, spesielt de som leder signaler fra C-fibre og noen Aδ-fibre. Det frigjøres i ryggmargens bakhorn når nociseptorer aktiveres, og binder seg til CGRP-reseptorer på projeksjonsnevroner og internevroner.

Effekter av CGRP:

• Forsterkning av smerteoverføring: CGRP øker eksitabiliteten i ryggmargens nevroner, noe som kan forsterke smerteopplevelsen.
• Vasodilatasjon og inflammasjon: CGRP bidrar til neurogen inflammasjon, som gjør at blodårer utvider seg og immunceller rekrutteres til området, noe som øker sensitiviteten for smerte.
• Sentral sensitisering: Ved langvarig smerte kan vedvarende frigjøring av CGRP bidra til at ryggmargens nevroner blir overfølsomme, en viktig mekanisme i kronisk smerte.

Oksytocin

Oksytocin er mest kjent som et hormon som frigjøres ved sosial kontakt, fødsel og amming, og som bidrar til følelser av tilknytning og trygghet. Nyere forskning har imidlertid vist at oksytocin også har en viktig rolle i kroppens smertemodulerende systemer.

Oksytocin produseres i hypothalamus. Derfra kan oksytocin transporteres både til baklappen i hypofysen, der det frigis til blodet, og direkte til ulike områder i sentralnervesystemet. Blant disse områdene finner vi periaqueductal gray (PAG) i hjernestammen og ryggmargens bakhorn, som begge er sentrale for smertebehandling.

I ryggmargen virker oksytocin ved å hemme overføringen av smerteimpulser mellom de primære smertefibrene (som C-fibre og Aδ-fibre) og de sekundære nevronene som leder signalet videre til hjernen. Denne hemmingen skjer ved at oksytocin reduserer frigjøringen av eksitatoriske signalstoffer som normalt aktiverer smertebanene.
Oksytocin kan også stimulere interneuroner i ryggmargen som frigjør kroppens egne opioider, som endorfiner og enkefaliner, noe som ytterligere forsterker den smertedempende effekten.

På hjernenivå påvirker oksytocin både PAG og områder som amygdala, som er sentral for smerters emosjonelle komponent. Resultatet er en redusert opplevelse av hvor plagsom og ubehagelig smerten føles, i tillegg til en økning i smerteterskelen, slik at det skal mer til før stimuli oppfattes som smertefulle.

Denne kombinerte effekten gjør oksytocin til et interessant mål for behandling av smerte, og det forskes i dag på bruken av nesespray med oksytocin ved ulike kroniske smertetilstander som migrene, fibromyalgi og langvarige muskelsmerter. Selv om oksytocin ikke er etablert som standardbehandling, viser funnene at kroppens egne sosiale og emosjonelle systemer er tett knyttet til smerteopplevelse og smertekontroll.

Placeboeffekten og smerte

Placeboeffekten er et fenomen der en pasient opplever reell symptomlindring etter å ha mottatt en behandling uten aktiv virkestoff, bare fordi vedkommende forventer at behandlingen vil virke. Innen smertefysiologi er placeboeffekten spesielt interessant fordi den viser hvordan hjernen selv kan regulere smerteopplevelse gjennom forventning og psykologiske faktorer.

Når en pasient forventer smertelindring, aktiveres hjernens egne smertemodulerende systemer. Viktige områder er prefrontal korteks (som håndterer forventning og vurdering), insula og cingulærkorteks (som bearbeider smerters emosjonelle sider) og periaqueductal gray (PAG) i hjernestammen. Disse områdene sender signaler nedover til ryggmargens bakhorn via descenderende baner, som kan dempe overføringen av smerteimpulser.

Nevrokjemisk er placeboeffekten nært knyttet til frigjøring av kroppens egne opioider, som endorfiner og enkefaliner, samt signalstoffet dopamin, som gir en følelse av belønning. Faktisk kan effekten av placebo i noen tilfeller blokkeres med legemidler som hemmer opioider, som nalokson, noe som viser at det er ekte biologiske mekanismer involvert og ikke bare «innbilning».

Placeboeffekten viser også hvor viktig forventning og tillit til behandler og behandling er. Hvis en pasient føler seg trygg og har tro på behandlingen, kan hjernen aktivt redusere smerteopplevelsen. Det er en del av forklaringen på hvorfor behandlinger med lite eller ingen fysiologisk effekt likevel kan oppleves som nyttige.

Klinisk sett betyr dette at kommunikasjon og pasientforventninger er en viktig del av smertebehandling. Når leger og annet helsepersonell formidler trygghet og håp, kan det faktisk bidra til reell smertelindring via kroppens egne systemer.