Søvnfysiologi

Søvn er en grunnleggende fysiologisk tilstand som alle mennesker er avhengige av. Den kjennetegnes av en reversibel reduksjon i bevissthet og respons på ytre stimuli, og skiller seg fra både våkenhet og bevisstløshet. Selv om søvn ofte oppfattes som en passiv hviletilstand, er den i realiteten en aktiv og regulert prosess i hjernen og kroppen.

For å beskrive søvn brukes flere nærliggende begreper som det er viktig å skille mellom. Søvnighet beskriver tilbøyeligheten til å sovne, og kan sees på som et fysiologisk trykk som bygger seg opp jo lenger man er våken. Tretthet er mer generelt og kan betegne en subjektiv følelse av slitenhet, mens fatigue ofte brukes om en vedvarende opplevelse av utmattelse som ikke nødvendigvis går over selv om man sover.

Søvn regnes som en del av det spekteret av bevissthetstilstander vi beveger oss mellom i løpet av døgnet. I normal fysiologi deler vi gjerne dette spekteret inn i tre hovednivåer: våkenhet, NREM-søvn (non-rapid eye movement) og REM-søvn (rapid eye movement). Hvert av disse nivåene har særskilte kjennetegn på EEG, muskelaktivitet og øyebevegelser, og de veksler i et karakteristisk mønster gjennom natten.

Søvnstadier og arkitektur

Søvn består av ulike stadier som til sammen danner et mønster gjennom natten. Dette mønsteret kalles ofte for søvnarkitektur. Ved hjelp av polysomnografi, hvor man registrerer hjerneaktivitet (EEG), øyebevegelser (EOG) og muskelaktivitet (EMG), kan man skille søvnen i to hovedkategorier: NREM-søvn og REM-søvn.

NREM-søvn (non-rapid eye movement) deles inn i flere stadier.
N1 representerer den lette innsovningsfasen, hvor hjernen gradvis glir over fra våkenhet til søvn.
N2 utgjør den største andelen av søvnen hos voksne og kjennetegnes av søvnspindler og K-komplekser på EEG.
N3, ofte kalt dyp søvn eller langsombølgesøvn, preges av langsomme delta-bølger. Denne fasen er særlig viktig for restitusjon og er knyttet til frigjøring av veksthormon.

REM-søvn kjennetegnes av lavamplitudig og blandet EEG-aktivitet som ligner på våkenhet, samtidig som muskeltonusen i kroppen er kraftig redusert (atoni). Raske øyebevegelser forekommer hyppig, og det er i denne fasen vi oftest opplever levende drømmer.

Gjennom en normal natt veksler hjernen mellom NREM og REM i et rytmisk mønster. Én komplett syklus varer vanligvis rundt 90 minutter, og i løpet av natten har man gjerne fire til seks slike sykluser. Fordelingen av søvnstadiene hos en voksen er typisk: 5 % våkenhet, 5 % N1, 50 % N2, 20 % N3 og 20 % REM.

Nevrobiologi og fysiologi

Hjernestrukturer involvert i REM- og NREM-søvn

Søvnens ulike stadier styres av et samspill mellom flere nettverk i hjernen. Ingen enkelt struktur er ansvarlig alene, men ulike kjerner bidrar med bestemte funksjoner som til sammen regulerer overgangen mellom våkenhet, NREM og REM.

NREM-søvn er nært knyttet til thalamus og cortex. Når thalamus reduserer sin reléfunksjon, slipper færre sanseinntrykk gjennom til cortex. Dette gir grunnlaget for de langsomme bølgene som kjennetegner dyp NREM-søvn (N3). I tillegg er den ventrolaterale preoptiske kjernen (VLPO) i hypothalamus viktig, fordi den sender GABA-signalering som hemmer våkenhetsfremmende systemer og dermed fremmer søvn.

REM-søvn er sterkest koblet til strukturer i hjernestammen, særlig pons. Her finner vi:

• LDT/PPT (laterodorsale og pedunculopontine tegmentale kjerner), som er kolinerge og fungerer som “REM-on”-nevroner. De aktiverer cortex og skaper det lavamplitudige EEG-mønsteret som ligner våkenhet.
• LC (locus coeruleus), som er noradrenerg, og DRN (dorsale raphe-kjerner), som er serotonerge. Disse er aktive under våkenhet, men blir nesten helt stille i REM, noe som er avgjørende for at REM kan oppstå.
• Denne balansen – kolinerge nevroner som skrur på REM, og noradrenerge/serotonerge nevroner som skrus av – er kjernen i REM-reguleringen.

I tillegg aktiveres mekanismer som hemmer motornevroner i ryggmargen, slik at muskeltonusen faller nesten til null. Dette forklarer hvorfor vi kan drømme intenst i REM uten å bevege kroppen.

Til sammen gjør koordineringen av disse strukturene at hjernen kan veksle sømløst mellom NREM og REM i sykluser. NREM domineres av ro og langsom aktivitet, mens REM representerer en paradoksal tilstand hvor hjernen er elektrisk aktiv, men kroppen er muskulært inaktiv.

Nevrotransmittere i søvn

De ulike søvnstadiene reguleres av en balanse mellom flere nevrotransmittere og nevromodulatorer som enten fremmer våkenhet, NREM eller REM. Disse signalstoffene virker i ulike nettverk i hjernestammen, hypothalamus og cortex, og danner et finstemt system der aktivering og hemming veksler gjennom døgnet.

Serotonin (5-HT) har en viktig rolle i initiering av NREM-søvn. Aktiviteten i serotonerge nevroner i raphekjernene er høy under våkenhet, men avtar gradvis når søvntrykket øker. I tidlig søvn bidrar serotonin til å dempe våkenhetsfremmende systemer, og fungerer dermed som en “inngangsport” til NREM.

Noradrenalin frigjøres fra nevroner i locus coeruleus og har sin høyeste aktivitet under våkenhet. Aktiviteten faller under NREM og opphører nesten helt i REM. Fraværet av noradrenerg aktivitet i REM er nødvendig for å opprettholde de karakteristiske trekkene i denne fasen, inkludert muskelatoni.

Acetylkolin er avgjørende for REM-søvn. Kolinerge nevroner i pons og basalforhjernen aktiveres sterkt under REM og skaper den lavamplitudige EEG-aktiviteten som ligner på våkenhet. Dette gjør at REM ofte omtales som “paradoksal søvn”: hjernen er elektrisk aktiv, mens kroppen er motorisk inaktiv.

Adenosin fungerer som en viktig homeostatisk faktor. Under våkenhet hoper adenosin seg opp som et nedbrytningsprodukt fra ATP. Denne opphopningen signaliserer energiforbruk i hjernen og bidrar til økende søvnighet. Når man sover, reduseres adenosinnivået gradvis, og søvntrykket avtar.

I tillegg spiller andre signalstoffer en rolle. Histamin fra tuberomamillære kjernen i hypothalamus er våkenhetsfremmende, mens GABA fra VLPO bidrar til å hemme disse systemene og fremme søvn. Prostaglandin D2 og nitrogenmonoksid (NO) kan også forsterke søvntrykket ved å øke adenosinsignalering.

Samspillet mellom disse signalstoffene forklarer hvorfor søvn ikke er en enkel “av/på”-prosess, men et dynamisk skifte mellom aktivering og hemming i ulike nettverk.

Det glymfatiske systemet – hjernens vaskeprogram

Søvn har ikke bare en rolle i å regulere bevissthet og energibalanse, men også i å ivareta hjernens indre miljø. Et sentralt system i denne sammenhengen er det glymfatiske systemet, som kan beskrives som hjernens eget “vaskeprogram”.

Det glymfatiske systemet er et nettverk av væskestrømmer som bruker cerebrospinalvæsken (CSF) til å fjerne avfallsstoffer fra hjernen. Under søvn, særlig i langsombølgesøvn (N3), øker utvekslingen mellom CSF og interstitiell væske rundt nervecellene. Dette gjør at stoffskifteprodukter, som ellers kunne hope seg opp, effektivt kan transporteres bort. Et kjent eksempel er beta-amyloid, et protein knyttet til utvikling av Alzheimers sykdom. Studier har vist at beta-amyloid fjernes mer effektivt under søvn enn i våken tilstand.
Tilsvarende kan opphopning av andre proteiner, som α-synuclein ved Parkinsons sykdom, henge sammen med svekket glymfatisk funksjon.

Mekanismen bak dette involverer astrocytter og deres vannkanaler, kalt aquaporin-4 (AQP4).
Disse kanalene er lokalisert i astrocyttenes endeføtter rundt blodkar og regulerer strømmen av væske gjennom hjernevevet. Når hjernen går inn i dyp søvn, endres volumet i interstitielle rom, slik at mer cerebrospinalvæske kan bevege seg gjennom. Dette muliggjør en effektiv “skylling” av nevronene. Endringer i AQP4-funksjon, som feilplassering eller tap av polarisering i astrocyttenes membraner, er assosiert med redusert glymfatisk aktivitet og økt risiko for avfallsopphopning.

Enkelt fortalt: Væsken (CSF) trekkes inn langs arteriene, presses gjennom hjernevevet via astrocyttenes vannkanaler, skyller ut avfallsstoffer, og dreneres deretter ut igjen langs venene.

Så du kan si at søvn gjør at hjernen får et slags “gjennomskyll”, der væske faktisk beveger seg gjennom vevet og tar med seg avfall på veien til venesiden.

Det glymfatiske systemet er et relativt nytt forskningsfelt. Mange av funnene stammer fra dyremodeller, men nyere MR-studier viser at tilsvarende mekanismer også finnes hos mennesker. Systemet understreker at søvn ikke bare handler om mental restitusjon, men også om fysisk vedlikehold av hjernen. Søvn kan dermed betraktes som en nødvendig prosess for å opprettholde hjernens helse og forhindre opphopning av toksiske stoffer.

Søvnregulering

Homeostatisk faktor og adenosin

Søvnen styres av to hovedkrefter: en homeostatisk faktor og en circadian faktor. Disse samvirker i det som kalles to-prosessmodellen. Den homeostatiske faktoren handler om hvor lenge vi har vært våkne og hvordan hjernen balanserer behovet for hvile.

En nøkkelrolle her har adenosin, et nedbrytningsprodukt av ATP. Når nerveceller er aktive gjennom dagen, øker forbruket av ATP, og adenosin hoper seg gradvis opp i det ekstracellulære rommet.
Adenosin virker særlig i basalforhjernen (BF) og i den ventrolaterale preoptiske kjernen (VLPO) i hypothalamus.
I BF bidrar adenosin direkte til å fremme søvnighet, mens det i VLPO stimulerer GABA-nevroner som hemmer de våkenhetsfremmende systemene (som orexinnevroner, locus coeruleus og raphe-kjernene).
Resultatet er at balansen forskyves fra våkenhet mot søvn.

Når man sover, reduseres adenosinnivået gradvis, og søvntrykket faller. Dette forklarer hvorfor en lang våkenperiode gjør oss trøtte, mens en natts søvn gir fornyet våkenhet. Mekanismen er så tydelig at mange av oss bevisst blokkerer den i hverdagen: koffein utøver sin oppkvikkende effekt ved å binde seg til adenosinreseptorer og hindre adenosin i å virke.

Ved siden av adenosin finnes andre molekyler som bidrar til den homeostatiske søvnreguleringen.
Prostaglandin D2 (PGD2) og nitrogenmonoksid (NO) øker begge i takt med adenosin og forsterker søvntrykket.
PGD2 kan blant annet øke lokal adenosinfrigjøring i hjernen.

Disse homeostatiske signalene utgjør til sammen kroppens indre “søvnmåler” – et system som hele tiden registrerer hvor lenge vi har vært våkne og justerer behovet for søvn deretter.

Circadian faktor og suprachiasmaticus

Den andre hovedmekanismen i søvnreguleringen er den circadiane faktoren, som bestemmes av kroppens indre klokke. Denne klokken sitter i nucleus suprachiasmaticus (SCN) i hypothalamus, like over synsnervekrysningen.
SCN består av pacemakerceller som genererer en rytme på omtrent 24 timer. Denne rytmen er endogen, men justeres kontinuerlig etter ytre signaler, først og fremst lys.

Lys oppfattes av spesialiserte fotoreseptorer i retina som inneholder melanopsin.
Disse cellene sender signaler direkte til SCN via retinohypothalamiske baner. På den måten synkroniseres døgnrytmen til dag-natt-syklusen. SCN styrer deretter en rekke fysiologiske prosesser, inkludert kroppstemperatur, hormonproduksjon og søvn-våkenhetssyklusen.

Et viktig hormon i denne sammenhengen er melatonin, som produseres i corpus pineale (epifysen). Melatonin dannes fra serotonin når signaler fra SCN via det sympatiske nervesystemet aktiverer epifysen i mørke. Hormonet skilles ut i blodet og signaliserer til kroppens vev at det er natt. Melatonin bidrar dermed til å forsterke døgnrytmen og lette innsovning. Halveringstiden i blod er kort, rundt 30–50 minutter, noe som gjør utskillelsen svært dynamisk.

Når den homeostatiske faktoren (adenosin og søvntrykk) møtes med den circadiane faktoren (døgnrytme og melatonin), oppstår den naturlige søvntendensen på kvelden.

Søvnlengde og fysiologi

Behovet for søvn varierer betydelig gjennom livet.
Hos nyfødte er søvnen polyfasisk og utgjør opptil 16 timer i døgnet, hvor en stor andel er REM-søvn.
Etter noen måneder etableres en mer tydelig syklus mellom NREM og REM, og rundt 8 måneders alder får barnet et bifasisk mønster med nattsøvn og dagtidssøvn.
Ved 4–6 år forsvinner vanligvis dagsovingen, og natten blir den dominerende søvnperioden. Barn i skolealder trenger fortsatt mer søvn enn voksne, ofte 9–10 timer per natt, og andelen langsombølgesøvn er relativt høy.

Voksne har i gjennomsnitt behov for rundt 7–9 timer, men det finnes store individuelle forskjeller. Hos eldre reduseres den totale søvntiden, søvnen blir mer fragmentert, og mengden dyp NREM-søvn avtar.

Søvnlengden påvirker en rekke fysiologiske prosesser. Hormoner er særlig følsomme for endringer i søvnmønster.
Kort søvn kan redusere nivåene av leptin, et hormon som signaliserer metthet, samtidig som det øker nivåene av ghrelin, som stimulerer appetitt. Dette skaper en fysiologisk drivkraft mot økt matinntak. Søvnmangel kan også øke kortisolnivåene og forstyrre insulinresistens, noe som kan påvirke glukosemetabolismen negativt.

Søvn spiller dessuten en rolle i veksthormonsekresjon, som er særlig knyttet til dyp NREM-søvn. Dette forklarer hvorfor barn og unge, som har mer langsombølgesøvn, også har høyere veksthormonproduksjon om natten.

I tillegg til hormonelle effekter har søvnlengde betydning for immunforsvaret, minnekonsolidering og energiomsetning. Kortvarig søvnmangel gir økt tretthet og nedsatt kognitiv funksjon, mens langvarig mangel på søvn kan bidra til overvekt, metabolske forstyrrelser og nedsatt helsetilstand.

Hypocretin/Orexin-systemet

Et sentralt system i reguleringen av søvn og våkenhet er hypocretin- eller orexinsystemet. Hypocretin (også kalt orexin) er to nært beslektede nevropeptider, hypocretin A (orexin A) og hypocretin B (orexin B), som produseres av et lite antall nevroner i hypothalamus. Til sammen finnes det rundt 70 000 slike nevroner hos mennesker, men de har vidtrekkende forbindelser til store deler av hjernen.

Hypocretin/orexin-nevronene fungerer som et slags “arousal-system”.
De stimulerer andre våkenhetsfremmende nettverk, inkludert de noradrenerge nevronene i locus coeruleus, de histaminerge nevronene i tuberomamillære kjernen og de kolinerge nevronene i basalforhjernen. På den måten bidrar orexin til å stabilisere våkenhet og forhindre at man plutselig glir inn i søvn.

Dette systemet har også koblinger til energiomsetning og appetitt. Orexin påvirker matinntak, metabolisme og kroppens energibalanse, noe som forklarer hvorfor søvn og ernæring er tett knyttet sammen.

Forskning på orexin har også åpnet for nye terapeutiske muligheter. Orexinantagonister kan dempe overaktivitet i systemet og brukes i behandling av insomni. Orexinagonister er under utprøving som behandling for narkolepsi, der man forsøker å erstatte det manglende signalet.

Fysiologi relatert til respirasjon under søvn

Respirasjonen styres av et nettverk i hjernestammen som kontinuerlig tilpasser pustefrekvens og volum til kroppens behov. Når vi sover, skjer det flere fysiologiske endringer som påvirker denne reguleringen. Den metabolske etterspørselen faller, og ventilasjonen reduseres noe. Kjemoreseptorenes følsomhet for oksygen- og karbondioksidnivåer blir lavere enn under våkenhet, og pusten blir mer uregelmessig, særlig i REM-søvn.

I tillegg reduseres aktiviteten i musklene som holder øvre luftveier åpne. Dette gjør luftveiene mer utsatt for sammenfall under inspirasjon. Effekten er mest uttalt i REM-søvn, da muskeltonusen er sterkt dempet av den generelle atonien i denne fasen.

For å beskrive og kvantifisere søvnrelaterte respirasjonsforstyrrelser brukes flere sentrale begreper.

Apné-hypopné-indeks (AHI) er et mål på hvor mange episoder med pustestopp (apné) eller betydelig redusert luftstrøm (hypopné) som forekommer per time søvn. Indeksen er et viktig diagnostisk verktøy, og alvorlighetsgraden av søvnapné graderes ofte etter AHI: mild (5–14), moderat (15–29) og alvorlig (≥30 episoder per time).

Arousal beskriver en aktivering av hjernen under søvn uten at man nødvendigvis våkner helt. På EEG defineres arousal som en plutselig økning i frekvensvariasjoner som varer minst tre sekunder, etter at man har hatt stabil søvn i minst ti sekunder. Arousal kan være en normal del av søvnen, men ved søvnapné forekommer de hyppig og fragmenterer søvnen.

Arousalterskel er det punktet hvor hjernen reagerer på respirasjonsforstyrrelsen og “vekker” pasienten nok til å gjenåpne luftveiene. Personer med lav arousalterskel våkner lett, noe som gir mange korte oppvåkninger, men hindrer lange pustestopp. Personer med høy arousalterskel kan derimot ha færre oppvåkninger, men lengre episoder med hypoksi før hjernen reagerer. Begge ytterpunkter kan være uheldige for søvnkvalitet og helse.

Respirasjonsforstyrrelser under søvn

Når de fysiologiske endringene i pustekontroll og muskeltonus under søvn blir uttalte, kan det utvikles søvnrelaterte respirasjonsforstyrrelser. De tre viktigste er:

Obstruktiv søvnapné (OSA) oppstår når de øvre luftveiene klapper sammen under søvn, til tross for at respirasjonsmuskulaturen forsøker å trekke luft inn. Dette gir gjentatte episoder med snorking, pustestopp og mikrouppvåkninger.

Sentral søvnapné (CSA) skyldes at den sentrale respirasjonsdriven fra hjernestammen uteblir. Her ser man en stans i både luftstrøm og respirasjonsbevegelser. Tilstanden kan oppstå isolert, men forekommer ofte sekundært til hjertesvikt eller nevrologiske sykdommer.

Cheyne–Stokes-respirasjon (CSR) er et spesielt mønster med syklisk økende og avtagende ventilasjon, som gjerne ledsages av sentrale apnéer. Tilstanden er typisk ved alvorlig hjertesvikt og preges av ustabilitet i respirasjonskontrollen, hvor sirkulasjonstiden mellom lungene og hjernens kjemoreseptorer spiller en viktig rolle.

Mekanismer bak obstruktiv søvnapné

Obstruktiv søvnapné er ikke en ensartet tilstand, men kan oppstå gjennom ulike mekanismer som alle leder til at de øvre luftveiene klapper sammen under søvn.

Luftveisanatomi spiller en viktig rolle. Personer med trange øvre luftveier, forstørrede tonsiller, stor tunge eller økt fettvev i svelget har mindre plass i luftveiene, og risikoen for kollaps blir større når muskeltonusen faller under søvn.

Muskelkraften i de øvre luftveiene er også avgjørende. Normalt trekker musklene i svelget seg sammen og holder luftveiene åpne ved innpust. Hos noen er denne muskelaktiviteten redusert eller kommer for sent i forhold til trykkendringene, noe som gjør luftveien mer sårbar.

Ustabil respirasjonskontroll kan være en annen faktor. Hvis hjernestammens regulering av pust er overfølsom, kan den variere mellom overventilering og underventilering. Dette skaper svingninger i oksygen- og karbondioksidnivåer som øker risikoen for apnéepisoder.

Lav arousalterskel kan også bidra. Når hjernen reagerer for tidlig på små endringer i pust eller oksygenering, vekkes pasienten hyppig. Disse korte oppvåkningene forstyrrer søvnen, samtidig som den ufullstendige rekrutteringen av muskulatur i luftveiene gjør at apnéene lett kommer tilbake.

De fleste pasienter med obstruktiv søvnapné har en kombinasjon av disse mekanismene. Dette forklarer hvorfor tilstanden kan arte seg ulikt fra person til person, og hvorfor behandlingen må tilpasses individuelt.

Kilder

https://www.nature.com/articles/s41583-018-0026-z

https://www.researchgate.net/figure/The-master-clock-in-the-suprachiasmatic-nucleus-SCN-controls-the-timing-of-the_fig1_228477858