Det humane genomet inneholder omtrent 20 000 gener som koder for proteiner. Dette er færre enn mange kanskje forventer. For sammenligningens skyld har rundormen C. elegans omtrent 19 000 gener, mens bananfluen Drosophila melanogaster har rundt 13 600. Bakterier har som regel mellom 2 000 og 5 000 gener. Antallet gener alene forklarer ikke organismens kompleksitet. Det er reguleringen av genene og evnen til å generere flere proteinprodukter fra ett gen som gir opphav til det biologiske mangfoldet hos mennesker.
Protein-kodende og ikke-kodende gener
Ikke alle gener koder for proteiner. En stor del av genomet vårt transkriberes til RNA som ikke oversettes til proteiner. Disse ikke-kodende RNA-ene har viktige funksjoner i cellen og deles inn i ulike kategorier:
Typer RNA og deres funksjoner
lncRNA (long non-coding RNA): RNA-molekyler som er lengre enn 200 nukleotider og som ikke koder for protein. De har en rekke funksjoner, inkludert regulering av genuttrykk, epigenetisk modifikasjon, og påvirkning av kromatinstruktur.
mRNA (messenger RNA): Dette er RNA som koder for proteiner. Det starter som et pre-mRNA som må spleises og modifiseres før det kan oversettes til protein i ribosomet.
rRNA (ribosomalt RNA): Bygger opp ribosomene, som er cellens maskineri for proteinsyntese. rRNA har både strukturelle og katalytiske funksjoner.
tRNA (transfer RNA): Transporterer aminosyrer til ribosomet under translasjonen. Har et antikodon som binder seg til mRNA og sørger for korrekt aminosyresekvens.
miRNA (mikro-RNA): Korte RNA-molekyler som regulerer genuttrykk ved å binde seg til komplementære sekvenser på mRNA og hemme oversettelse eller fremme nedbrytning.
snRNA (small nuclear RNA): Deltar i spleising av pre-mRNA i cellekjernen ved å inngå i spleisosomer.
snoRNA (small nucleolar RNA): Er viktige i kjemisk modifisering av andre RNA-molekyler, spesielt rRNA, tRNA og snRNA. Deltar blant annet i metylasjon og pseudouridinering.
Transkripsjon og RNA-prosessering
Veien fra DNA til protein starter med transkripsjon – en prosess der informasjonen i DNA oversettes til et RNA-molekyl. Transkripsjon skjer i cellekjernen og er nøye regulert, både for å sikre at riktige gener uttrykkes til riktig tid og for å sikre kvaliteten på RNA-produktet som senere skal oversettes til protein.
Transkripsjon – kopiering av DNA til RNA
Transkripsjon initieres ved at RNA-polymerase II binder seg til spesifikke områder på DNA-et som kalles promotere. Disse promoterområdene inneholder sekvenser som gjør det mulig for transkripsjonsmaskineriet å finne riktig startpunkt. En viktig del av promoterregionen er TATA-boksen, som finnes omtrent 25–30 basepar før startpunktet for transkripsjon. Her binder det seg transkripsjonsfaktorer, som er proteiner som stabiliserer RNA-polymerase og hjelper til med å starte transkripsjonen.
I tillegg til promoteren, finnes det andre regulatoriske DNA-sekvenser, som enhancere og silencere.
Enhancere er DNA-segmenter som ligger et stykke unna selve genet, men som likevel påvirker hvor aktivt genet er.
Dette skjer gjennom aktivatorproteiner som binder seg til enhancer-sekvensene og via mediatorproteiner, som fysisk bringer aktivatorene i kontakt med transkripsjonskomplekset ved promoteren.
På denne måten kan strukturen på DNA danne en loop, slik at lange avstander mellom regulerende elementer og selve genet kan overvinnes.
Transkripsjonsfaktorer og aktivatorer kan også rekruttere enzymer som endrer hvordan DNA er pakket.
For eksempel kan de tilkalle histon-acetyltransferaser som legger til acetylgrupper på histonene.
Dette fører til at kromatinet åpnes opp og gjør DNA mer tilgjengelig for RNA-polymerase.
Motsatt kan represjonsfaktorer tilkalle enzymer som fjerner acetylgrupper, noe som fører til at kromatinet lukkes og transkripsjonen hemmes.
Hvordan celler blir forskjellige
Selv om alle cellene i kroppen inneholder det samme DNA-et, utvikler de seg til svært ulike celletyper med ulike funksjoner. Dette skyldes en prosess kalt polarisering, som oppstår allerede før en celle deler seg. Cellen mottar signaler fra omgivelsene – som kan være kjemiske, elektriske, mekaniske eller fysiske – og disse signalene fører til at bestemte proteiner lokaliserer seg til spesifikke områder i cellemembranen. Når cellen deretter gjennomgår celledeling, fordeles disse proteinene ulikt mellom de to dattercellene. Denne asymmetrien gjør at de to cellene får forskjellige egenskaper og aktiverer ulike gener, noe som setter dem på ulike utviklingsbaner.
De proteinene som bestemmer hvilke gener som skal aktiveres og hvilke som skal forbli inaktive, kalles ofte for master regulatorer. Dette er en type transkripsjonsfaktorer, og deres rolle er å skru av og på bestemte gener, avhengig av hvilke utviklingsprogrammer som skal igangsettes. På den måten kan én celle bli til en nervecelle, mens en annen utvikler seg til en muskelcelle – selv om de startet med identisk genetisk informasjon.
Aktivatorer og deres rolle i transkripsjon
En viktig gruppe av slike regulatoriske proteiner er disse aktivatorene. Aktivatorer binder seg til spesifikke DNA-sekvenser og øker transkripsjonen av de genene de regulerer. De opptrer ofte som dimerer, altså par av to proteiner som kobler seg sammen, og består av flere funksjonelle domener. Ett domene er ansvarlig for å binde til DNA, et annet for å aktivere transkripsjonsmaskineriet, og et tredje for å danne dimerer med en annen aktivator.
Ofte finnes disse aktivatorene i en inaktiv form i cytoplasma. De aktiveres først når cellen mottar et spesifikt signal – for eksempel ved at aktivatoren blir fosforylert eller at et lite molekyl binder seg til den. Når den er aktivert, beveger den seg inn i cellekjernen. Der binder den seg til promoterområdene til sine målgener og bidrar til at transkripsjon kan starte.
Et klassisk eksempel på dette er hvordan steroid-hormoner virker.
Steroidhormoner er fettløselige og kan derfor krysse cellemembranen direkte. Inne i cytosol binder de seg til spesifikke reseptorer som fungerer som transkripsjonsfaktorer.
Når hormon og reseptor kobles sammen, skjer det en konformasjonsendring i reseptoren, slik at den aktiveres.
Det hormon-reseptor-komplekset beveger seg deretter inn i cellekjernen, der det binder seg til spesifikke DNA-sekvenser og stimulerer transkripsjon av bestemte gener. På denne måten kobles ytre signaler direkte til endringer i cellens genuttrykk.
Genregulering og ytre signaler
Celler må tilpasse seg skiftende forhold, og genuttrykket må kunne justeres deretter. Når et hormon eller næringsstoff påvirker cellen, aktiveres bestemte gener.
Når signalet forsvinner, slås genene av igjen.
Dette er en viktig del av cellens evne til å respondere dynamisk på miljøet.
Genuttrykk endres også gjennom cellesyklusen.
I ulike faser trenger cellen ulike typer proteiner, og genreguleringen sørger for at riktige gener aktiveres til riktig tid.
For eksempel spiller transkripsjonsfaktoren E2F en sentral rolle i overgangen til S-fasen, der DNA-replikasjon skjer. Dette står det mer om i Regulering av cellesyklus(gå inn, trykk CRTL + f og søk Rb).
Utenfor S-fasen holdes E2F inaktiv ved at den er bundet til et protein kalt Rb (retinoblastomprotein).
Når cellen er klar for å gå inn i S-fasen, fosforyleres Rb av spesifikke kinaser (CDK4/6), og dette fører til at Rb slipper taket i E2F.
Den frigjorte E2F kan nå aktivere gener som er nødvendige for å kopiere DNA-et.
Dersom det skjer mutasjoner i Rb-genet, kan denne kontrollmekanismen svikte.
Det kan føre til at E2F er aktiv selv når cellen ikke skal gå videre i cellesyklusen.
Dette kan gi ukontrollert cellevekst, og i noen tilfeller føre til kreft, slik man ser ved den arvelige krefttypen retinoblastom hos barn.
RNA-prosessering
Når RNA-polymerase II har laget en kopi av genet i form av pre-mRNA (primært transkript), må dette molekylet prosesseres før det kan brukes til å lage protein. RNA-prosesseringen skjer i cellekjernen og omfatter tre hovedtrinn:
- 5′ capping: En modifisert guaninbase, kalt 7-metylguanosin, legges til på 5′-enden av RNA-molekylet. Denne cap-strukturen beskytter RNA-et mot nedbrytning og hjelper ribosomet å gjenkjenne mRNA-et under translasjonen.
- Polyadenylering: På 3′-enden legges det til en poly-A-hale, som består av mange adeninbaser (ofte rundt 200). Poly-A-halen stabiliserer RNA og gjør det lettere å transportere ut av kjernen.
- Spleising: Det primære RNA-transkriptet inneholder både kodende sekvenser (eksoner) og ikke-kodende sekvenser (introner). Under spleising fjernes intronene, og eksonene settes sammen til en kontinuerlig, kodende sekvens. Dette utføres av et kompleks som kalles spliceosomet, som blant annet inneholder små nukleære RNA (snRNA).
Når disse trinnene er gjennomført, har cellen produsert et modent mRNA-molekyl som kan fraktes ut av kjernen og brukes som oppskrift for proteinsyntese i cytoplasma. Samtidig gir prosesseringen flere muligheter for regulering og variasjon i proteinproduksjon, noe som blir tydelig når vi ser nærmere på alternativ spleising.
Alternativ spleising – én oppskrift, flere mulige proteiner
Et sentralt poeng i eukaryot genregulering er at ett og samme gen kan gi opphav til flere ulike proteiner. Dette skjer gjennom en prosess som kalles alternativ spleising. Her blir eksonene i pre-mRNA satt sammen i forskjellige kombinasjoner, slik at det dannes ulike varianter av mRNA fra samme gen. På denne måten kan en celle produsere ulike proteiner med ulik funksjon – uten at det trengs flere gener.
Et praktisk eksempel: Tropomyosin
Tropomyosin er et protein som finnes i muskelceller og inngår i cellens cytoskjelett. Genet som koder for tropomyosin kan spleises på ulike måter i ulike vevstyper.
I skjelettmuskulatur kan for eksempel noen eksoner inkluderes, mens andre utelates i hjertemuskulatur eller i ikke-muskelvev.
Resultatet er at cellene lager spesifikke isoformer av tropomyosin som er tilpasset deres behov. Dette er en fin måte å tilpasse cellens egenskaper på uten å måtte endre DNA-sekvensen.
Introner – mer enn bare «tomrom»
Selv om introner ikke koder for proteiner, spiller de likevel en viktig rolle. For det første inneholder de ofte regulatoriske sekvenser som påvirker genets aktivitet.
For det andre gir de rom for alternativ spleising. Ved å ha flere introner og eksoner, får cellen et fleksibelt verktøy til å lage ulike proteiner fra samme genetiske mal. I tillegg fungerer introner som en slags «buffer», som kan beskytte viktige kodende sekvenser mot skadelige mutasjoner.
Alternativ polyadenylering – én genvariant, to funksjoner
En annen måte cellen kan regulere genuttrykk på, er gjennom alternativ polyadenylering.
Dette innebærer at det finnes flere mulige steder langs mRNA-transkriptet hvor poly-A-halen kan festes. Hvilket sted som velges, avgjør hvor mye av det opprinnelige transkriptet som bevares – og dermed hva slags protein som produseres, eller hvordan proteinet oppfører seg i cellen.
Eksempel: B-cellen og antistoffer
Et godt eksempel er B-celler, som kan produsere to forskjellige former av samme antistoff – avhengig av om det skal være bundet til celleoverflaten, eller skilles ut i blodet.
Når RNA-transkriptet kuttes og får poly-A-hale tidlig (ved det første polyadenyleringsstedet), før noen spesifikke eksoner rekker å bli inkludert, fører dette til produksjon av en løselig, utskilt versjon av antistoffet. Hvis transkriptet får poly-A-hale senere (ved det andre stedet), beholdes flere eksoner som koder for et transmembrant domene – og da blir antistoffet sittende fast på overflaten av B-cellen.
På denne måten kan én genvariant gi opphav til to funksjonelt ulike proteiner, tilpasset cellens behov i ulike situasjoner.
Kromatinstruktur – hvordan DNA pakkes og reguleres
For å kunne forstå hvordan gener slås av og på, må vi først vite litt om hvordan DNA er organisert i cellekjernen. I eukaryote celler, altså celler med kjerne, er DNA ikke fritt flytende. I stedet er det pakket sammen med proteiner i en struktur som kalles kromatin. Denne pakkingen er nødvendig både for å få plass til de lange DNA-molekylene i cellekjernen og for å regulere hvilke gener som er tilgjengelige for transkripsjon.
Kromosomer, kromatin og kromatider
DNA finnes i form av kromosomer, som er lange DNA-tråder pakket tett sammen. Hver kromosomtråd består av én kontinuerlig DNA-dobbelheliks, men vi kaller det kromatin når DNA er pakket med proteiner, spesielt histoner. Under celledeling er kromatinet tettpakket og synlig som to kromatider som holdes sammen i et sentromer – dette er de typiske X-formede strukturene man ser i mikroskopbilder.
Eukromatin og heterokromatin
Kromatin kan forekomme i to hovedformer:
- Eukromatin er løst pakket og lett tilgjengelig for cellens maskineri. Gener som ligger i eukromatin, kan lett transkriberes, og dette området er typisk aktivt i celler som produserer mange proteiner.
- Heterokromatin er tett pakket og vanskelig tilgjengelig. Her er DNA sterkt kveilet rundt histoner, og transkripsjonsmaskineriet får ikke tilgang. Gener i disse områdene er i praksis skrudd av.
Vi skiller også mellom:
- Fakultativt heterokromatin, som kan åpnes og lukkes etter behov, og
- Konstitutivt heterokromatin, som alltid er tett pakket, for eksempel rundt sentromerer og telomerer.
DNA-pakking og nukleosomer
Grunnstrukturen i kromatin er nukleosomet.
Det består av DNA-tråden som er snurret nesten to ganger rundt en kjerne av åtte histonproteiner (to hver av H2A, H2B, H3 og H4).
Mellom hvert nukleosom binder et femte histon, H1, og hjelper til med å trekke nukleosomene tettere sammen i høyere ordens strukturer.
Dette nivået av pakking gjør DNA omtrent sju ganger kortere – og er avgjørende for å organisere arvematerialet i cellekjernen.
Regulering av genuttrykk via kromatinmodifisering
Kromatin er ikke en statisk struktur – det kan åpnes og lukkes etter cellens behov. Dette gjør at cellen til enhver tid kan kontrollere hvilke gener som skal være aktive (transkriberes) og hvilke som skal forbli inaktive. Å regulere hvor åpent eller lukket kromatinet er, er derfor en viktig mekanisme for genregulering.
Histonmodifikasjoner
Histonene i nukleosomene har «haler» som stikker ut, og disse kan modifiseres kjemisk. De vanligste modifikasjonene er acetylering, metylering og fosforylering. Slike endringer påvirker hvor tett DNA ligger pakket rundt histonene:
- Acetylering av histonhalene (for eksempel av enzymet histonacetyltransferase, HAT) reduserer bindingen mellom DNA og histoner. Resultatet er at kromatinet åpner seg, og genet blir tilgjengelig for transkripsjon. Dette assosieres med aktivt genuttrykk.
- Deacetylering (via histondeacetylaser, HDAC) gjør det motsatte: kromatinet pakkes tettere, og genet blir utilgjengelig.
- Metylering kan enten aktivere eller hemme genuttrykk, avhengig av hvilke histoner og hvilke aminosyrer som metyleres.
Disse kjemiske endringene er reversible, noe som gjør det mulig for cellen å tilpasse genuttrykket raskt og presist.
Kromatin-remodelleringskomplekser
I tillegg til kjemiske modifikasjoner finnes det spesialiserte proteinkomplekser som kan flytte eller endre strukturen på nukleosomene ved hjelp av ATP. Dette kalles kromatin-remodellering. Slike komplekser kan for eksempel skyve et nukleosom bort fra et promoterområde, slik at RNA-polymerase II får tilgang til å starte transkripsjonen.
Epigenetikk – arv uten endring i DNA-sekvensen
Disse modifikasjonene av kromatin er eksempler på epigenetiske mekanismer. Det betyr at genuttrykket endres uten at selve DNA-sekvensen endres. Epigenetiske endringer kan være midlertidige eller vare over lang tid – og i noen tilfeller til og med gå i arv fra celle til celle eller fra generasjon til generasjon.
Eksempel: X-kromosom-inaktivering
Et godt eksempel på epigenetisk regulering er X-kromosom-inaktivering hos kvinner. Kvinner har to X-kromosomer, men bare det ene er aktivt i hver celle. Det andre pakkes tett sammen til heterokromatin og inaktiveres. Dette skjer tidlig i fosterutviklingen.
Et langt ikke-kodende RNA kalt Xist produseres fra det X-kromosomet som skal inaktiveres. Xist dekker hele kromosomet og rekrutterer proteiner som modifiserer histoner og pakker kromatinet tett – slik dannes det såkalte Barr-legemet. Denne prosessen sikrer at kvinner, som har to X-kromosomer, ikke produserer dobbelt så mye av X-kodede proteiner som menn.
Genfamilier – utvikling og betydning
En genfamilie består av to eller flere gener i genomet som har liknende sekvens og funksjon. De har som regel oppstått gjennom genduplisering – en prosess hvor et gen blir kopiert, og kopien kan utvikle seg videre og få en litt annen funksjon enn det opprinnelige genet. Dette er en viktig mekanisme i evolusjonen og gjør at organismer kan utvikle nye egenskaper uten å miste de gamle.
Et klassisk eksempel på en genfamilie er hemoglobin-genene.
Hemoglobin er proteinet som frakter oksygen i blodet, og finnes i flere varianter gjennom livet.
Den evolusjonære historien starter med ett enkelt hemoglobin-gen.
Dette genet ble duplisert flere ganger, og kopiene utviklet seg gradvis til å få ulike egenskaper.
Noen av genene koder for varianter som fungerer godt hos fosteret, mens andre er mer effektive hos voksne. I tillegg finnes det hemoglobiner som fungerer optimalt under ulike fysiologiske forhold, for eksempel ved lav pH eller høyt CO₂-nivå.
Ved at vi har flere varianter av hemoglobin, kan kroppen tilpasse oksygentransporten etter behov. Dette illustrerer hvordan genfamilier gir økt fleksibilitet og spesialisering. Dette skal vi litt tilbake til senere.
Hoppende gener (transposoner)
Transposoner, også kalt hoppende gener, er DNA-sekvenser som kan flytte seg fra ett sted til et annet i genomet. Disse kan føre til genduplisering, endring i genuttrykk og genetisk variasjon. De spiller dermed en viktig rolle i evolusjon og genetisk diversitet.
Det finnes to hovedtyper transposoner: RNA-transposoner og DNA-transposoner, som vi ser nærmere på under.
Mekanismer for regulering av genuttrykk
Genuttrykk kan reguleres på flere nivåer i cellen. Dette gjør det mulig å tilpasse hvilke proteiner som produseres, i hvilke mengder, og når. Reguleringen skjer blant annet gjennom:
- Kromatinstruktur: DNA må være tilgjengelig for at transkripsjon kan skje. Når DNA er tett pakket i heterokromatin, er det vanskelig å nå. Når det er pakket som eukromatin, er det lettere tilgjengelig.
- Transkripsjonsinitiering: Aktiviteten til transkripsjonsfaktorer, promotorer og enhancere avgjør om et gen blir transkribert eller ikke.
- mRNA-prosessering: Alternativ spleising, 5′-cap og poly-A-hale påvirker hvilke mRNA-varianter som dannes og hvor stabile de er.
- Post-translasjonell modifikasjon: Når proteinet er laget, kan det modifiseres videre, for eksempel ved fosforylering, for å endre dets funksjon eller stabilitet.
Genetiske mekanismer i evolusjon og biologisk mangfold
Evolusjon og variasjon mellom arter og individer skyldes endringer i genomet over tid. De viktigste mekanismene inkluderer:
- Genduplisering: Ved feil i overkryssing under meiose kan en celle få en ekstra kopi av et gen. Den ene kopien kan fortsette sin opprinnelige funksjon, mens den andre kopien kan mutere og utvikle en ny funksjon. Dette gir økt genetisk materiale for evolusjon.
- Mutasjoner: Små endringer i DNA-sekvensen kan gi nye egenskaper. Noen mutasjoner er fordelaktige, andre er nøytrale eller skadelige.
- Transposoner: Disse mobile DNA-sekvensene kan flytte seg rundt i genomet. Det kan føre til at gener slås av eller på, eller at nye genkombinasjoner oppstår. Dette kan i sin tur påvirke utvikling, sykdom eller tilpasning.
Over tid kan slike endringer føre til at gener mister funksjonen sin (pseudogener), eller at nye gener og genfamilier oppstår.
Transposoner – klassifisering og mekanismer
Transposoner (TE, transposable elements) er genetiske elementer som kan endre posisjon i genomet. De utgjør en stor del av det humane genomet og er delt inn i to hovedklasser basert på mekanismen de bruker for å flytte seg:
1. RNA-transposoner (retrotransposoner)
RNA-transposoner flytter seg via en «kopi-og-lim»-mekanisme. Dette betyr at de lager en kopi av seg selv som settes inn et annet sted i genomet, slik at den opprinnelige sekvensen beholdes.
Mekanisme:
- DNA-transposonet transkriberes til RNA.
- RNA oversettes til proteiner, inkludert enzymet revers transkriptase.
- Revers transkriptase lager en DNA-kopi av RNA-sekvensen.
- Den nye DNA-kopien settes inn et annet sted i genomet.
Retrotransposoner utgjør omtrent 98 % av transposonene i menneskets DNA. De likner retrovirus som HIV, men mangler noen virusgener, som for eksempel ENV (envelope protein), og kan derfor ikke danne fullverdige viruspartikler.
2. DNA-transposoner
DNA-transposoner flytter seg via en «klipp-og-lim»-mekanisme. Det betyr at selve DNA-sekvensen fjernes fra ett sted i genomet og settes inn et annet sted. Prosessen krever enzymet transposase, som kjenner igjen spesifikke inverterte repetisjoner (IR) i endene av transposonet.
Disse transposonene er vanlige i mange organismer, men mindre utbredt hos mennesker sammenlignet med retrotransposoner.
Globin-genfamilien – et eksempel på genduplisering
Globin-genene er et klassisk eksempel på hvordan genduplisering og transposoner har bidratt til evolusjonen av komplekse genfamilier. Disse genene koder for ulike globin-kjeder som sammen danner hemoglobin – det oksygenbærende proteinet i røde blodceller.
I dag består globin-familien hos mennesker av to hovedgrener:
- Alfa-globin-grenen, som finnes på kromosom 16
- Beta-globin-grenen, som ligger på kromosom 11
Hver gren inneholder flere nært beslektede gener som uttrykkes på ulike stadier i livet, slik som fosterstadiet og voksen alder.
Fra ett gen til en hel familie
Det opprinnelige globin-genet ble duplisert for mange millioner år siden. Hver gang en slik duplisering skjer, får man to kopier av genet. Over tid akkumulerer disse kopiene små mutasjoner. Noen kopier beholder den opprinnelige funksjonen, mens andre kan utvikle nye egenskaper eller bli spesialiserte for bestemte livsstadier eller vev.
For eksempel:
- Gamma-globin uttrykkes i fosterlivet og er spesielt effektiv til å trekke til seg oksygen fra morens blod.
- Beta-globin tar over etter fødselen og er mer tilpasset oksygentransport i det ytre miljøet.
- Pseudogener er rester etter globin-gener som har mistet sin funksjon. De finnes fortsatt i DNA, men transkriberes ikke til funksjonelle proteiner.
Hvordan transposoner bidro til utviklingen av globin-genene
En viktig mekanisme bak genduplisering er ulik overkryssing under meiose – en prosess der kromosomer utveksler DNA-segmenter.
Når transposoner finnes i flere kopier på ulike steder i genomet, kan de føre til feilparing. Kromosomer som skal bytte tilsvarende genetisk materiale, kan «tro» at like transposoner er riktig sted å bytte – selv om de ikke er det.
Dette kan føre til:
- At ett kromosom får en ekstra kopi av et gen (duplikasjon)
- At det andre kromosomet mister et tilsvarende område (delesjon)
Hos globin-genene har man funnet spor av slike transposoner rundt genene, og dette støtter hypotesen om at deres spredning og reorganisering skyldes slike hendelser.
Disse dupliserte genene har senere blitt:
- Regulert av ulike promotere og enhancere
- Aktivert i ulike celletyper og livsstadier
- Utsatt for naturlig seleksjon og mutasjoner
Dermed har en enkel genduplisering, sannsynligvis utløst av transposoner, over tid ført til en funksjonell og tilpasningsdyktig genfamilie som er avgjørende for livet vårt.
Tropomyosin-genfamilien – et eksempel til
Tropomyosin er et viktig protein i muskelceller og en sentral del av cytoskjelettet. Dette proteinet finnes i mange varianter, og de produseres av en egen genfamilie bestående av flere relaterte gener. Disse genene koder for tropomyosin-isoformer som er tilpasset ulike typer celler og vev, og variasjonen skapes både gjennom genduplisering og alternativ spleising.
Hos mennesket finnes det fire hovedgener for tropomyosin:
- TPM1 (alfa): Dette genet er særlig viktig i hjertemuskel og skjelettmuskel, hvor det bidrar til kontraktil funksjon.
- TPM2 (beta): Dominerer i langsomme skjelettmuskler og har spesifikke egenskaper som er tilpasset vedvarende kontraksjon og utholdenhet.
- TPM3 (gamma): Finnes både i muskelvev og i ikke-muskelceller. Det er et mer allsidig gen og deltar i mange prosesser knyttet til celleform og bevegelse.
- TPM4 (delta): Har en viktig rolle i organisering og stabilisering av cytoskjelettet, spesielt i ikke-muskelceller.
Det som gjør denne genfamilien spesielt interessant, er hvordan de fire genene er plassert på forskjellige kromosomer – nærmere bestemt på 15q22, 9p13, 1q22 og 19p13. Dette reduserer risikoen for genfeil i én enkelt region og gir økt genetisk stabilitet.
Alternativ spleising – veien til funksjonelt mangfold
Et enkelt tropomyosin-gen kan gi opphav til mange forskjellige proteinvarianter, og dette skjer gjennom prosessen som kalles alternativ spleising. Under denne prosessen blir eksonene i det primære RNA-transkriptet kombinert på ulike måter, slik at forskjellige varianter av mRNA dannes – som igjen gir opphav til proteiner med ulik struktur og funksjon.
I tropomyosin-familien har man identifisert over 40 ulike isoformer som dannes på denne måten. Disse isoformene brukes i forskjellige celletyper og vev, og gjør det mulig å finjustere tropomyosinets funksjon etter de lokale behovene i cellen.
Et godt eksempel er forskjellen mellom tropomyosin i hjertemuskel og i skjelettmuskel. Selv om de kommer fra samme gen, bruker de ulike eksonkombinasjoner, og resultatet er proteiner med ulik evne til å binde aktin og tilpasse seg kontraksjonskravene i det spesifikke vevet.
📚 Anki-kort
Obs, tomt! Kommer etterhvert <3
📝 Eksamensoppgaver
Obs, tomt! Kommer etterhvert <3
👨⚕️ Klinisk case
Obs, tomt! Kommer etterhvert <3
❓ Test deg selv
Obs, tomt! Kommer etterhvert <3