Introduksjon til immunologi

Immunforsvaret er kroppens system for å opprettholde strukturell og funksjonell stabilitet. Det deltar kontinuerlig i overvåkning, opprydding og reparasjon av vev, og er en forutsetning for at kroppen skal fungere som en helhet over tid.

Kroppens celler har begrenset levetid. Gamle, skadede eller unødvendige celler må fjernes for å gi plass til nye. Under normale fysiologiske prosesser oppstår det hele tiden mikroskopiske vevsskader, oksygenmangel i korte perioder og avfallsstoffer fra metabolismen. Immunforsvaret identifiserer og fjerner døde celler og cellefragmenter, begrenser spredning av skade og bidrar til at vev kan gjenoppbygges.

Når vev utsettes for skade, uavhengig av årsak, utløses en koordinert respons som kalles inflammasjon. Inflammasjon innebærer økt blodtilførsel, rekruttering av immunceller, aktivering av plasmaproteiner og frigjøring av signalstoffer som styrer både skadebegrensning og reparasjon. Denne responsen er et grunnleggende biologisk prinsipp og aktiveres ved infeksjon, mekanisk skade, iskemi og kjemisk påvirkning.

Immunforsvaret må hele tiden skille mellom strukturer som skal bevares og strukturer som skal fjernes. Dette gjelder både fremmede mikroorganismer og kroppens egne celler som er skadet, endret eller ikke lenger funksjonelle. Evnen til å gjenkjenne slike forskjeller ligger til grunn for all immunologisk aktivitet.

For å løse disse oppgavene består immunforsvaret av flere delsystemer med ulike egenskaper når det gjelder hastighet, presisjon og varighet. Samspillet mellom disse systemene gjør det mulig å håndtere både akutte utfordringer og langsiktige behov for kontroll og stabilitet.

Inflammasjon

Inflammasjon er en respons som aktiveres når vev utsettes for skade. Skaden kan skyldes infeksjon, mekanisk påvirkning, iskemi, toksiske stoffer eller immunologiske reaksjoner. Når normal vevsstruktur forstyrres, utløses de samme grunnleggende responsmekanismene uavhengig av årsak.

Responsen starter lokalt i det skadede vevet. Endotelcellene i blodkarene endrer funksjon, blodstrømmen øker og karveggen blir mer permeabel. Dette gjør det mulig for immunceller og plasmaproteiner å forlate blodbanen og bevege seg inn i vevet. Samtidig frigjøres cytokiner og andre signalstoffer som styrer rekruttering og aktivering av celler.

Formålet med inflammasjon er å begrense skadeomfanget, fjerne skadelig materiale og legge til rette for reparasjon. Mikroorganismer, toksiner og cellefragmenter fjernes, og døde eller skadede celler brytes ned. Når skaden er håndtert, endres vevsmiljøet slik at reparasjonsprosesser kan starte.

Inflammasjon involverer både celler og løselige faktorer. Nøytrofile granulocytter og makrofager spiller sentrale roller ved fagocytose og produksjon av signalstoffer. Samtidig aktiveres kaskadesystemer i plasma, særlig komplementsystemet og koagulasjonssystemet, som forsterker responsen og bidrar til kontroll av skadeområdet.

Den inflammatoriske responsen er regulert. For svak respons kan gi utilstrekkelig skadehåndtering, mens for kraftig eller langvarig inflammasjon kan føre til vevsskade og funksjonstap. Reguleringen skjer gjennom balanse mellom aktiverende og hemmende signaler, samt ved at inflammatoriske mediatorer fjernes etter hvert som responsen avtar.

Medfødt og adaptivt immunforsvar

Immunforsvaret kan deles inn i to hoveddeler: det medfødte immunforsvaret og det adaptive immunforsvaret. Disse systemene har ulike egenskaper, men virker alltid sammen i praksis.

Det medfødte immunforsvaret er til stede fra fødselen. Det reagerer raskt når vev utsettes for skade eller når fremmede strukturer kommer inn i kroppen. Responsen er relativt lik hver gang og er rettet mot generelle trekk ved mikroorganismer eller skadet vev. De samme mekanismene brukes uavhengig av hvilken mikrobe eller skade som utløser responsen.

Det adaptive immunforsvaret utvikles gradvis gjennom livet. Det aktiveres først når bestemte strukturer gjenkjennes, og responsen er spesifikk for det aktuelle antigenet. Aktivering tar tid, men gir en mer målrettet og effektiv respons mot akkurat den strukturen som er gjenkjent.

Forskjellen mellom de to systemene ligger særlig i hastighet, spesifisitet og hukommelse. Det medfødte forsvaret reagerer raskt, men uten finjustert presisjon. Det adaptive forsvaret reagerer langsommere, men med høy grad av spesifisitet. Etter en slik respons dannes det hukommelsesceller, som gjør at kroppen reagerer raskere og kraftigere ved senere eksponering for samme antigen.

Det medfødte immunforsvaret er avgjørende for å begrense skade og kontrollere mikroorganismer i den tidlige fasen. I mange tilfeller håndteres utfordringen fullstendig på dette nivået. Når dette ikke er tilstrekkelig, bidrar det medfødte forsvaret til å aktivere det adaptive gjennom signalstoffer og antigenpresentasjon.

Det medfødte immunforsvaret

Barrierer

Barrierene er kroppens første kontaktflate med omgivelsene og består av strukturer og mekanismer som begrenser tilgang til underliggende vev.

Huden danner en fysisk barriere gjennom flere lag epitelceller med tette celleforbindelser. Overflatelaget fornyes kontinuerlig ved avstøtning av døde celler, noe som bidrar til at mikroorganismer som har festet seg fjernes. Hudens overflate inneholder også kjemiske substanser, blant annet fettsyrer og lav pH, som hemmer vekst av mange mikroorganismer.

Slimhinnene finnes der utveksling med omgivelsene er nødvendig, som i luftveier, mage-tarm-kanal og urogenitaltraktus. Disse overflatene er lettere å penetrere enn hud og er derfor avhengige av flere beskyttende mekanismer. Slim produseres kontinuerlig og binder partikler og mikroorganismer. I luftveiene transporteres slimlaget ved hjelp av cilier, som beveger innholdet bort fra de nedre luftveiene.

I mange slimhinner bidrar luft- og væskestrøm til å hindre at mikroorganismer får etablert seg. Eksempler er luftstrøm i luftveiene, urinstrøm i urinveiene og peristaltikk i tarmen. Denne mekaniske transporten reduserer kontakttiden mellom mikroorganismer og epiteloverflaten.

Slimhinner inneholder også en rekke kjemiske forsvarsmekanismer, inkludert enzymer, antimikrobielle peptider og varierende pH, som påvirker mikroorganismers overlevelse og evne til å feste seg.

Slimhinnene er kolonisert av mikroorganismer som utgjør kroppens normalflora. Disse bakteriene opptar bindingssteder og konkurrerer om næringsstoffer, noe som begrenser vekst og etablering av potensielt patogene mikroorganismer.

Når barrierefunksjonen brytes, for eksempel ved sår eller mikroskopiske vevsskader, får mikroorganismer tilgang til vevet. Da aktiveres cellulære og humorale komponenter i det medfødte immunforsvaret i det aktuelle området.

Gjenkjenning av fare og ikke-selv

For at immunforsvaret skal aktiveres, må kroppen først oppdage at noe er unormalt. Denne oppdagelsen skjer gjennom mekanismer som skiller mellom strukturer som skal tolereres og strukturer som skal håndteres.

Det medfødte immunforsvaret gjenkjenner fare ved hjelp av mønstergjenkjenning. Mange celler uttrykker pattern recognition receptors (PRR), reseptorer som binder strukturer som er felles for grupper av mikroorganismer, men som ikke finnes i normale humane celler.
Slike strukturer omtales som pathogen-associated molecular patterns (PAMP) og inkluderer blant annet lipopolysakkarider og peptidoglykan i bakterielle cellevegger, flagellin og karakteristiske mønstre i virale nukleinsyrer. Enkelt sagt har immuncellene PRR (reseptor) for enkelte biter av mikroorganismen (PAMP) og disse bindes sammen. Gjenkjenningen er bred og ikke rettet mot ett spesifikt patogen.

Immunforsvaret reagerer ikke bare på fremmede mikroorganismer. Skadede, stressede eller døende celler kan også utløse respons. Når celler brytes ned ukontrollert, frigjøres intracellulære komponenter til vevet. Disse fungerer som faresignaler og indikerer vevsskade, selv i fravær av infeksjon. Slike signaler bidrar til aktivering av inflammasjon.

En viktig del av gjenkjenningen handler om skillet mellom selv og ikke-selv, men også om tilstander der eget vev er endret. Immunforsvaret må kunne håndtere:

• fremmede strukturer som aldri har vært en del av kroppen
• egne celler som er skadet, infisert eller funksjonelt endret
• cellemateriale som ikke lenger er nyttig og må fjernes

NK-celler representerer et særskilt eksempel på denne typen gjenkjenning. De responderer på celler som mangler normale overflatemarkører, eller som uttrykker tegn på stress. Dette gjør dem særlig viktige ved virusinfeksjoner og ved utvikling av maligne celler.

Også komplementsystemet bidrar til gjenkjenning. Det kan aktiveres direkte av fremmede overflater eller av strukturer som representerer nedbrutt eller brukt eget vev. På denne måten kobles gjenkjenning tett til effektorfunksjon.

Cellene i det medfødte immunforsvaret

Nøytrofile granulocytter

I vevet utfører nøytrofile granulocytter fagocytose. De tar opp mikroorganismer og cellefragmenter og dreper dem ved hjelp av enzymer og reaktive oksygenforbindelser. Denne aktiviteten er effektiv, men lite selektiv, og kan også føre til skade på omkringliggende vev.

Nøytrofile granulocytter produserer i tillegg cytokiner og andre mediatorer som bidrar til videre rekruttering av immunceller og til regulering av den inflammatoriske responsen. De er kortlivede celler og dør ofte etter å ha utført sin funksjon, noe som bidrar til akkumulering av cellefragmenter i inflammerte områder.

Nøytrofile granulocytter dominerer den tidlige fasen av den medfødte immunresponsen og er særlig viktige ved akutte bakterielle infeksjoner.

Monocytter og makrofager

Monocytter sirkulerer i blodet og rekrutteres til vev ved inflammasjon. Når de forlater blodbanen og går inn i vev, differensierer de til makrofager. I motsetning til nøytrofile granulocytter er dette langlivede celler som kan oppholde seg i vev over lang tid. Makrofager finnes allerede i de fleste vev i kroppen under normale forhold. Disse vevsspesifikke makrofagene deltar kontinuerlig i fjerning av døde celler og cellefragmenter som ledd i normal vevsomsetning. Ved skade eller infeksjon aktiveres de og endrer funksjon.

Makrofager er effektive fagocytter. De tar opp mikroorganismer, døde celler og vevsrester og bryter dem ned intracellulært. Sammenlignet med nøytrofile granulocytter er makrofager mer utholdende og kan utføre fagocytose gjentatte ganger.

I tillegg produserer makrofager store mengder cytokiner og andre signalmolekyler som påvirker både lokale vevsreaksjoner og rekruttering av andre immunceller. De spiller en sentral rolle i å opprettholde og regulere inflammasjon over tid.

Makrofager fungerer også som antigenpresenterende celler. Etter fagocytose kan de bryte ned fremmed materiale og presentere peptidfragmenter på overflaten. Dette gjør dem til et viktig bindeledd mellom det medfødte og det adaptive immunforsvaret. Monocytter og makrofager dominerer særlig den senere fasen av den medfødte immunresponsen og er sentrale både i opprydding etter skade og i videre immunologisk aktivering.

NK-celler

NK-celler produserer også cytokiner som påvirker aktiviteten til andre immunceller, særlig makrofager. De inngår dermed både som effektorceller og som regulatorer i den medfødte immunresponsen.

Mastceller

Mastceller er vevsresidente celler som finnes særlig i hud, slimhinner og rundt blodkar. De er til stede i vevet før skade oppstår og responderer raskt når lokale forhold endres.

Mastceller inneholder granula fylt med biologisk aktive stoffer som kan frigjøres ved aktivering. De kan aktiveres av flere typer stimuli, blant annet vevsskade, mikroorganismer og immunologiske signaler. Aktivering fører til rask frigjøring av mediatorer som påvirker blodkar og omkringliggende celler.

Ved aktivering bidrar mastceller til vasodilatasjon og økt karpermeabilitet, noe som fremmer tilførsel av immunceller og plasmaproteiner til vevet. De frigjør også signalstoffer som påvirker rekruttering og aktivering av andre celler i det medfødte immunforsvaret.

Mastceller spiller en sentral rolle ved allergiske reaksjoner, men deres funksjon er ikke begrenset til allergi. De deltar i tidlige inflammatoriske responser uavhengig av årsak og bidrar til å forme det lokale vevsmiljøet ved skade.

Gjennom rask mediatorfrigjøring fungerer mastceller som tidlige forsterkere av den inflammatoriske responsen i vev.

Endotelceller

Endotelceller kler innsiden av blodkarene og er aktive deltakere i den medfødte immunresponsen. De fungerer som grensesnitt mellom blodbanen og vevet og spiller en sentral rolle i regulering av inflammasjon. Ved vevsskade eller infeksjon responderer endotelcellene på lokale signalstoffer ved å endre funksjon.
De øker uttrykket av adhesjonsmolekyler, særlig selektiner og molekyler som binder leukocyttenes integriner, på celleoverflaten. Dette gjør det mulig for sirkulerende immunceller å binde seg til karveggen, rulle langs endotelet og deretter feste seg før de forlater blodbanen. Denne prosessen er en forutsetning for at celler som nøytrofile granulocytter og monocytter kan migrere inn i vevet.

Endotelcellene regulerer også karpermeabilitet. Ved inflammasjon blir karveggen mer gjennomtrengelig som følge av kontrollerte, reversible endringer i celle–celle-forbindelsene mellom endotelcellene. Dette gjør at plasmaproteiner og immunceller lettere kan passere ut i vevet, lokalt der inflammasjonen pågår.

I tillegg produserer endotelceller cytokiner, kjemokiner og andre mediatorer som styrer rekruttering, aktivering og lokalisering av immunceller. På denne måten bidrar endotelcellene til å koordinere den lokale immunresponsen gjennom både fysisk regulering av celletrafikk og signalformidling.

Trombocytter

Trombocytter er små, kjernefrie cellefragmenter som sirkulerer i blodet og er sentrale i hemostase. De inngår også i den medfødte immunresponsen og deltar aktivt ved vevsskade og inflammasjon.

Ved skade på blodkar aktiveres trombocytter raskt og binder seg til eksponerte strukturer i karveggen. Samtidig aktiveres koagulasjonssystemet, og det dannes et lokalt koagel som begrenser blødning og avgrenser skadeområdet. Denne avgrensningen bidrar også til å hindre spredning av mikroorganismer.

Aktiverte trombocytter frigjør en rekke inflammatoriske mediatorer og signalstoffer som påvirker både endotelceller og immunceller. De kan bidra til rekruttering av leukocytter til skadestedet og forsterke den lokale inflammatoriske responsen. Trombocytter kan også samhandle direkte med immunceller og mikroorganismer. De uttrykker reseptorer som gjør dem i stand til å binde både patogener og komponenter i immunresponsen, og de inngår i samspillet mellom hemostase og inflammasjon.

Trombocytter representerer dermed et bindeledd mellom sirkulasjon, vevsskade og immunrespons, og er en integrert del av det medfødte immunforsvaret.

Kaskadesystemene i plasma

Kaskadesystemene i plasma består av proteiner som sirkulerer i inaktiv form og aktiveres sekvensielt ved vevsskade eller inflammasjon. Når ett protein aktiveres, aktiverer det neste i rekken. Dette gir en rask og kraftig forsterkning av responsen lokalt i skadet vev.

Flere kaskadesystemer er involvert i det medfødte immunforsvaret. De viktigste er koagulasjonssystemet, fibrinolysesystemet, plasma kallikrein–kinin-systemet og komplementsystemet. Disse systemene er tett koblet og påvirker hverandre gjensidig.

Koagulasjonssystemet aktiveres når blodkar skades og blodet kommer i kontakt med strukturer utenfor karveggen. Aktivering skjer gjennom en serie enzymatiske reaksjoner som til slutt fører til omdanning av fibrinogen til fibrin. Fibrin danner et nettverk som stabiliserer blodplater og resulterer i dannelse av et koagel. Koagelet stanser blødning og avgrenser det skadede området fra omkringliggende vev. Samtidig skapes et fysisk avgrenset rom der inflammasjon og vevsreparasjon kan foregå. Mikroorganismer som befinner seg i området holdes lokalt og får redusert mulighet til å spre seg videre i vevet eller via blodbanen.

Fibrinolysesystemet aktiveres parallelt med koagulasjonssystemet, men virker over lengre tid. Når reparasjonsprosesser er kommet i gang, brytes fibrinnettverket gradvis ned. Dette skjer gjennom aktivering av enzymer som spalter fibrin til mindre fragmenter. Nedbrytningen av koagelet åpner vevet igjen og gjør det mulig å gjenopprette normal blodstrøm og vevsstruktur. Fibrinolysesystemet er dermed en del av den kontrollerte overgangen fra skadeavgrensning til opprydding og gjenoppbygging.

Plasma kallikrein–kinin-systemet aktiveres ved vevsskade og ved kontakt mellom plasma og skadede overflater. Aktivering fører til dannelse av kininer, små peptider som virker direkte på blodkar. Kininer forårsaker vasodilatasjon og økt karpermeabilitet, noe som gjør at væske, plasmaproteiner og celler lettere kan bevege seg fra blodbanen og inn i vevet. Dette bidrar til hevelse og økt blodtilførsel i det skadede området og legger til rette for transport av immunceller og effektormolekyler.

Komplementsystemet består av proteiner som finnes ferdig i blodet. Disse proteinene er inaktive til de møter strukturer som ikke hører hjemme i kroppen. Når dette skjer, aktiveres proteinene i en bestemt rekkefølge, der hvert trinn forsterker det neste. Systemet kan aktiveres på to hovedmåter. Det kan aktiveres direkte når komplementproteinene kommer i kontakt med overflater på mikroorganismer. Det kan også aktiveres indirekte når antistoffer har bundet seg til et antigen. I begge tilfeller fører aktivering til at komplementproteinene omdannes til aktive former i vevet.

Når komplement aktiveres, får det flere samtidige effekter. Noen komplementfaktorer virker som signalstoffer og bidrar til inflammasjon ved å tiltrekke immunceller og øke gjennomtrengeligheten i blodkar. Dette gjør det lettere for celler og plasmaproteiner å nå skadestedet.

Andre komplementfaktorer binder seg direkte til overflaten av mikroorganismer. Når dette skjer, blir mikroorganismene lettere å gjenkjenne og ta opp for fagocytter. Komplement fungerer da som et merke som gjør målet synlig for immuncellene. Noen komplementkomponenter kan også sette seg sammen og danne porer i cellemembranen til enkelte mikroorganismer. Dette forstyrrer membranens integritet og kan føre til at cellen sprekker og dør.

Kaskadesystemene virker lokalt og er strengt regulert. Ukontrollert aktivering kan gi betydelig vevsskade, mens utilstrekkelig aktivering kan føre til mangelfull skadebegrensning. Reguleringen skjer gjennom inhibitorer i plasma og ved at aktiverte komponenter raskt fjernes eller inaktiveres.

Antigenpresenterende celler

For at det adaptive immunforsvaret skal aktiveres, må informasjon fra vevet først samles inn og formidles. Denne oppgaven utføres av antigenpresenterende celler. De fungerer som mellomledd mellom det som skjer lokalt i vev og aktivering av lymfocytter i lymfoide organer.

Antigenpresenterende celler tar opp materiale fra omgivelsene, særlig fra mikroorganismer eller fra skadet vev. Dette materialet brytes ned inne i cellen til mindre fragmenter. Utvalgte fragmenter vises deretter på celleoverflaten bundet til spesielle overflatemolekyler. På denne måten gjøres informasjon om hva som finnes i vevet tilgjengelig for andre immunceller.

De viktigste antigenpresenterende cellene er dendrittiske celler. Disse finnes i perifert vev, særlig i hud og slimhinner, der kontakt med omgivelsene er sannsynlig. I hvilende tilstand overvåker de vevet. Når de tar opp fremmed materiale eller signaler fra vevsskade, endrer de funksjon.

Etter aktivering forlater dendrittiske celler vevet og vandrer via lymfekar til sekundære lymfoide organer, særlig lymfeknuter. Under denne vandringen skjer det en modning av cellene. De blir bedre til å presentere antigen og til å formidle signaler som er nødvendige for videre immunologisk aktivering.

I lymfeknutene møter dendrittiske celler naive T-celler som sirkulerer gjennom lymfoid vev. Bare T-celler som kan gjenkjenne det presenterte antigenet aktiveres. På denne måten kobles lokale hendelser i vev til en målrettet immunrespons.

Andre celler kan også presentere antigen. Makrofager presenterer antigen i forbindelse med pågående inflammasjon i vev. B-celler presenterer antigen de selv har bundet, og denne presentasjonen er tett knyttet til aktivering av antistoffresponsen. Dendrittiske celler er likevel de viktigste for initiering av det adaptive immunforsvaret.

Antigenpresenterende celler sørger dermed for at det adaptive immunforsvaret aktiveres på bakgrunn av reelle hendelser i vevet, og ikke tilfeldig eller ukontrollert.

Det adaptive immunforsvaret

Det adaptive immunforsvaret består av celler som kan gjenkjenne svært spesifikke strukturer og reagere målrettet mot dem. I motsetning til det medfødte immunforsvaret er denne delen ikke ferdig programmert fra fødselen, men formes gjennom erfaring.

Kjernen i det adaptive immunforsvaret er lymfocytter, hovedsakelig T-celler og B-celler. Hver enkelt lymfocytt uttrykker én type reseptor på overflaten. Denne reseptoren er unik og gjør cellen i stand til å gjenkjenne én bestemt struktur. Kroppen produserer hele tiden nye lymfocytter med ulike reseptorer, slik at det samlet finnes et svært stort repertoar av mulige gjenkjenningsmønstre.

Før en lymfocytt har møtt strukturen den kan gjenkjenne, kalles den naiv. Naive lymfocytter sirkulerer mellom blod og lymfoid vev uten å være aktive. De aktiveres først når de møter sitt spesifikke antigen under kontrollerte forhold.

Aktivering av det adaptive immunforsvaret er derfor selektiv. Bare de lymfocyttene som kan gjenkjenne det aktuelle antigenet responderer. Når dette skjer, begynner cellene å dele seg og danner en gruppe identiske celler med samme spesifisitet. Denne prosessen kalles klonal ekspansjon.

Den adaptive responsen tar tid å etablere. Fra første gang et nytt antigen oppdages til effektorceller er fullt utviklet, går det vanligvis flere dager. Til gjengjeld gir denne prosessen høy presisjon og danner grunnlaget for immunologisk hukommelse. Etter at en respons er avsluttet, vil noen av cellene bli igjen som hukommelsesceller og gjøre det mulig å reagere raskere og mer effektivt ved senere eksponering.

Det adaptive immunforsvaret aktiveres og styres i stor grad av signaler fra det medfødte immunforsvaret. Antigenpresentasjon, signalstoffer og lokalisering i lymfoide organer sikrer at responsen er målrettet og kontrollert.

T-celler

T-celler er lymfocytter som gjenkjenner antigen kun når det presenteres på overflaten av kroppens egne celler. De kan ikke oppdage frittliggende mikroorganismer direkte. I stedet er de avhengige av at informasjon fra vevet først bearbeides og vises frem av andre celler. På denne måten reagerer T-celler ikke på omgivelsene i seg selv, men på hva som faktisk foregår inne i kroppens celler eller i vevet rundt dem.

Denne presentasjonen skjer ved hjelp av MHC-molekyler (major histocompatibility complex), som hos mennesker kalles HLA. MHC/HLA fungerer som et slags utstillingsvindu på celleoverflaten, der små biter av proteiner fra cellens indre eller fra opptatt materiale vises frem. T-celler gjenkjenner alltid kombinasjonen av antigen og kroppens egne MHC/HLA-molekyler, ikke antigen alene. Dette gjør at T-celler bare kan aktiveres i sammenheng med kroppens egne celler.

T-celler utvikles fra stamceller i benmargen, men modnes i thymus. Under modningen testes T-cellene nøye. Først selekteres celler som i det hele tatt er i stand til å gjenkjenne kroppens egne MHC/HLA-molekyler. Deretter fjernes celler som reagerer for sterkt på kroppens egne strukturer. Denne seleksjonen sikrer at de T-cellene som slippes ut i sirkulasjonen, kan samarbeide med kroppens egne celler uten å angripe normalt vev. Celler som ikke oppfyller disse kravene fjernes gjennom programmert celledød.

En moden, naiv T-celle sirkulerer mellom blod og lymfoide organer uten å være aktiv. Den kan først aktiveres når den møter sitt spesifikke antigen presentert på riktig MHC/HLA av en antigenpresenterende celle. Samtidig må det være til stede andre signaler som indikerer at antigenpresentasjonen skjer i en situasjon med vevsskade eller fare. Dette gjør at T-celler ikke aktiveres tilfeldig. Når aktivering først skjer, deler T-cellen seg og gir opphav til en gruppe identiske celler med samme spesifisitet.

Etter aktivering kan T-celler utvikle seg i ulike retninger.
CD4⁺ T-celler gjenkjenner antigen presentert på MHC klasse II og fungerer hovedsakelig som hjelperceller. De påvirker aktiviteten til andre immunceller gjennom direkte kontakt og ved å frigjøre signalstoffer.
CD8⁺ T-celler gjenkjenner antigen presentert på MHC klasse I og utvikles til cytotoksiske celler som kan drepe celler som er infisert eller på annen måte endret.

Noen av de aktiverte T-cellene blir hukommelsesceller. Disse blir værende i kroppen etter at infeksjonen er kontrollert og kan reagere raskere dersom det samme antigenet dukker opp igjen.

B-celler

B-celler er lymfocytter som gjenkjenner antigen direkte, uten at det først må presenteres av en annen celle. De binder strukturer som finnes fritt i kroppsvæsker, som deler av bakterier, virus eller toksiner. På denne måten er B-celler spesielt viktige i forsvaret mot mikroorganismer som befinner seg utenfor cellene.

På overflaten av hver B-celle finnes det en reseptor som er spesifikk for ett bestemt antigen. Denne reseptoren er i praksis et membranbundet antistoff. Hver enkelt B-celle har sin egen unike reseptor, og kroppen produserer kontinuerlig B-celler med mange ulike spesifisiteter.

B-celler utvikles og modnes i benmargen. Under modningen gjennomgår de seleksjon, der B-celler som binder kroppens egne strukturer fjernes. Dette bidrar til at B-celler som slippes ut i sirkulasjonen, i hovedsak reagerer på fremmede antigener.

En moden, naiv B-celle sirkulerer i blodet og i lymfoide organer som lymfeknuter og milt. Når en B-celle binder sitt antigen via reseptoren på overflaten, tas antigenet opp i cellen og brytes ned. B-cellen viser deretter fragmenter av antigenet på sin egen overflate ved hjelp av MHC klasse II. På denne måten kan B-cellen kommunisere med T-celler.

I de fleste tilfeller krever full aktivering av B-celler hjelp fra CD4⁺ T-celler. Denne hjelpen gis når T-cellen gjenkjenner antigenet som B-cellen presenterer, og samtidig sender aktiverende signaler tilbake. Dette sikrer at antistoffproduksjon bare skjer når antigenet er del av en reell immunologisk situasjon.

Når B-cellen aktiveres, begynner den å dele seg og danner en klon av celler med samme spesifisitet. De fleste av disse utvikles til plasmaceller, som produserer store mengder antistoff. Antistoffene skilles ut i blod og vevsvæske og binder spesifikt til antigenet som utløste responsen.

Antistoffer kan nøytralisere mikroorganismer og toksiner, gjøre dem lettere å ta opp for fagocytter og bidra til aktivering av komplementsystemet. Noen av de aktiverte B-cellene blir hukommelsesceller, som gjør at kroppen kan produsere antistoffer raskere og mer effektivt ved senere eksponering for samme antigen.

Aktiveringssignaler for lymfocytter

Lymfocytter aktiveres ikke bare ved å gjenkjenne antigen. Selve gjenkjenningen forteller cellen hva den ser, men ikke om den skal reagere. For at en immunrespons skal settes i gang, må lymfocytten motta flere samtidige signaler. Disse signalene gir både spesifisitet og kontroll, og sørger for at immunforsvaret bare aktiveres når det foreligger reell biologisk betydning.

For både T-celler og B-celler gjelder et felles grunnprinsipp: signal 1 og signal 2 må være til stede samtidig.

Signal 1 – hva gjenkjennes

Signal 1 er det antigen-spesifikke signalet. Dette signalet bestemmer hvilken struktur immunresponsen eventuelt skal rettes mot.

For T-celler innebærer signal 1 at T-celle-reseptoren binder et peptid-antigen som presentert på et MHC/HLA-molekyl på overflaten av en antigenpresenterende celle, vanligvis en dendrittisk celle. T-cellen gjenkjenner ikke antigen alene, men kombinasjonen av antigen og kroppens egne MHC/HLA-molekyler. I illustrasjonen vises dette som binding mellom T-celle-reseptoren og peptid presentert på MHC klasse II.

For B-celler innebærer signal 1 at B-celle-reseptoren binder antigen direkte. Denne reseptoren er et membranbundet antistoff, ofte av typen IgM eller IgD. Når antigen binder seg, tas det opp i B-cellen, brytes ned og presenteres videre på MHC klasse II.

Signal 1 gir lymfocytten informasjon om hva den har møtt, men dette alene er ikke tilstrekkelig til å aktivere cellen.

Dersom en lymfocytt mottar signal 1 uten samtidig å motta signal 2, aktiveres den ikke. I stedet går cellen inn i en tilstand der den blir funksjonelt inaktiv. Den mister evnen til å respondere på senere stimulering med samme antigen. Dette er en viktig mekanisme for å hindre uønskede immunreaksjoner.

Signal 2 – om det er riktig å reagere

Signal 2 gir informasjon om kontekst. Dette signalet forteller lymfocytten at antigenpresentasjonen skjer i en situasjon der det faktisk foreligger vevsskade, infeksjon eller inflammasjon.

For T-celler kommer signal 2 fra antigenpresenterende celler som selv er aktivert av det medfødte immunforsvaret. I illustrasjonen vises dette som binding mellom B7 på den antigenpresenterende cellen og CD28 på T-cellen. Denne kontakten signaliserer at antigenet er oppdaget i et miljø preget av fare, og at T-cellen bør aktiveres.

For B-celler kommer signal 2 oftest fra CD4⁺ T-hjelpeceller. Etter at B-cellen har bundet antigen og presentert det på MHC klasse II, kan en T-hjelpecelle gjenkjenne det samme antigenet. Når dette skjer, etableres direkte kontakt mellom cellene. I illustrasjonen vises dette som binding mellom CD40 på B-cellen og CD40L på T-cellen. Dette signalet bekrefter at antigenet B-cellen har bundet, er relevant i en immunologisk sammenheng.

Full aktivering

Når både signal 1 og signal 2 er til stede samtidig, aktiveres lymfocytten. Cellen begynner å dele seg og gjennomgår klonal ekspansjon, slik at det dannes mange identiske celler med samme spesifisitet. Disse utvikles videre til effektorceller, som utfører selve immunresponsen, og til hukommelsesceller, som blir værende i kroppen etter at responsen er avsluttet.

Utvikling av effektor-T-celler

Når en naiv T-celle er aktivert gjennom antigenpresentasjon og mottatt nødvendige aktiveringssignaler, starter en videre utvikling der cellen får en mer spesialisert funksjon. Denne prosessen kalles differensiering til effektor-T-celler.

Alle effektor-T-celler som dannes fra én naiv T-celle har samme antigenspesifisitet. Det som skiller dem fra hverandre, er hvilke oppgaver de får i immunresponsen. Denne funksjonelle retningen bestemmes av signaler i miljøet der aktiveringen skjer, særlig cytokiner som produseres av antigenpresenterende celler og andre immunceller.

Utviklingen av effektor-T-celler gjør det mulig å tilpasse immunresponsen til ulike typer utfordringer, som virusinfeksjoner, intracellulære bakterier, ekstracellulære mikroorganismer eller parasitter. På denne måten kan T-cellene bidra på ulike måter, samtidig som responsen forblir antigen-spesifikk.

CD4⁺ T-hjelpeceller

Når en CD4⁺ T-celle er aktivert gjennom riktig antigenpresentasjon og mottatt nødvendige aktiveringssignaler, utvikler den seg videre til en effektorcelle. Utviklingen styres av signaler i miljøet der aktiveringen skjer, særlig av cytokiner som produseres av antigenpresenterende celler og andre immunceller i nærheten.

Resultatet er at CD4⁺ T-celler kan differensiere til flere funksjonelle undergrupper. Alle disse cellene har samme antigenspesifisitet, men de får ulike roller i immunresponsen.

Th1-celler

Th1-celler er særlig involvert i immunresponser mot mikroorganismer som lever inne i celler, som virus og enkelte bakterier. De produserer signalstoffer som aktiverer makrofager og øker deres evne til å drepe mikroorganismer de har tatt opp. Th1-celler bidrar også til aktivering og støtte av CD8⁺ cytotoksiske T-celler.

Denne typen respons er preget av tett samarbeid mellom T-celler og fagocytter og er viktig når eliminering av infiserte celler er nødvendig.

Th17-celler

Th17-celler spiller en sentral rolle i forsvaret mot ekstracellulære bakterier og sopp, særlig i slimhinner og hud. De produserer signalstoffer som fører til rekruttering og aktivering av nøytrofile granulocytter.

Th17-responser er viktige for rask kontroll av mikroorganismer i vev, men kan også bidra til vevsskade dersom de blir for kraftige eller vedvarende.

Th2-celler

Th2-celler er involvert i immunresponser mot parasitter, særlig større parasitter som ikke lett kan fagocyteres. De produserer signalstoffer som aktiverer eosinofile granulocytter, mastceller og basofile granulocytter.

Th2-responser er også sentrale ved allergiske reaksjoner, der de samme mekanismene aktiveres uten at det foreligger en reell parasittinfeksjon.

Tfh-celler (T follikulære hjelpeceller)

Tfh-celler er spesialisert på å samarbeide med B-celler i lymfoide organer. De befinner seg hovedsakelig i lymfeknuter og milt og gir direkte hjelp til B-celler som har bundet og presentert antigen.

Denne hjelpen er nødvendig for effektiv antistoffproduksjon, for utvikling av plasmaceller og for dannelse av hukommelses-B-celler. Tfh-celler er dermed avgjørende for kvaliteten og varigheten av den humorale immunresponsen.

CD8⁺ cytotoksiske T-celler

Når en CD8⁺ T-celle aktiveres, utvikler den seg til en cytotoksisk effektorcelle. Disse cellene har som hovedoppgave å identifisere og eliminere kroppens egne celler som er infisert eller på annen måte endret.

CD8⁺ T-celler gjenkjenner antigen presentert på MHC klasse I, et presentasjonsmolekyl som finnes på overflaten av alle kjerneholdige celler i kroppen. Fordi MHC klasse I viser fragmenter av proteiner som produseres inne i cellen, gir dette CD8⁺ T-celler direkte informasjon om hva som foregår intracellulært. Dette er særlig viktig ved virusinfeksjoner, der virusproteiner produseres inne i infiserte celler.

Når en CD8⁺ T-celle gjenkjenner sitt spesifikke antigen på MHC klasse I og samtidig har mottatt nødvendige aktiveringssignaler, blir den aktivert og deler seg. Resultatet er en klon av cytotoksiske T-celler med identisk spesifisitet. Disse cellene forlater lymfoide organer og vandrer til det aktuelle vevet der målcellene befinner seg.

Cytotoksiske T-celler dreper målcellene på en kontrollert måte. De danner tett kontakt med målcellens overflate og frigjør cytotoksiske molekyler som induserer programmert celledød. På denne måten fjernes infiserte eller endrede celler uten at innholdet lekker ukontrollert ut i vevet.

CD8⁺ T-celler er avhengige av hjelp fra CD4⁺ T-celler for å utvikle en effektiv og vedvarende respons. Signaler fra CD4⁺ T-celler bidrar til optimal aktivering, overlevelse og utvikling av hukommelse hos CD8⁺ T-celler. Dette gjør CD4⁺ T-celler sentrale for regulering av hele den adaptive immunresponsen.

Etter at infeksjonen er kontrollert, vil de fleste cytotoksiske T-cellene dø. Noen blir igjen som hukommelses-CD8⁺ T-celler, som kan reagere raskt dersom det samme antigenet dukker opp igjen.

Lokalisering av effektor-T-celler

Når T-celler er aktivert og har differensiert til effektorceller, må de forlate de lymfoide organene og bevege seg til det vevet der antigenet befinner seg. Denne forflytningen skjer ikke tilfeldig, men styres av spesifikke signaler som dirigerer cellene til riktig sted i kroppen.

Effektor-T-celler uttrykker kjemokinreseptorer og adhesjonsmolekyler på overflaten. Disse molekylene gjør det mulig for T-cellene å reagere på kjemiske signaler som dannes i vev med inflammasjon. Skadet eller infisert vev produserer kjemokiner som skaper konsentrasjonsgradienter. T-cellene beveger seg langs disse gradientene og styres mot området der responsen trengs.

Endotelcellene i blodkarene i inflammerte områder spiller også en sentral rolle. De uttrykker adhesjonsmolekyler som gjør det mulig for sirkulerende effektor-T-celler å binde seg til karveggen, forlate blodbanen og migrere inn i vevet. Samspillet mellom kjemokiner, kjemokinreseptorer og adhesjonsmolekyler sikrer at T-cellene rekrutteres målrettet.

Forskjellige typer effektor-T-celler uttrykker ulike sett av kjemokinreseptorer. Dette bidrar til at T-celler med ulike funksjoner kan lokaliseres til ulike vev og mikro­miljøer, avhengig av hvilken type immunrespons som er nødvendig.

På denne måten kobles aktivering i lymfoide organer til effektorfunksjon i perifert vev. T-cellene utfører sine oppgaver der antigenet faktisk befinner seg, ikke der de ble aktivert.

Effektor-B-celler – plasmaceller og antistoffproduksjon

Når en B-celle er aktivert gjennom antigenbinding og mottatt nødvendig hjelp, utvikler den seg videre til en effektor-B-celle. Denne videre utviklingen innebærer at B-cellen får i oppgave å produsere og skille ut antistoffer som er spesifikke for det antigenet som utløste responsen.

De fleste effektor-B-celler blir plasmaceller. Plasmaceller er høyt spesialiserte celler som er tilpasset massiv produksjon av antistoff. De har et sterkt utviklet proteinsynteseapparat og skiller kontinuerlig ut store mengder antistoff til blod og vevsvæske. Antistoffene har samme spesifisitet som B-cellereseptoren som opprinnelig bandt antigenet.

Antistoffene virker i den ekstracellulære delen av kroppen. De binder antigenet de er spesifikke for og danner komplekser som kan håndteres av andre deler av immunforsvaret. Binding av antistoff kan blokkere mikroorganismers evne til å feste seg til celler, gjøre dem lettere å ta opp for fagocytter og bidra til aktivering av komplementsystemet. På denne måten fungerer plasmaceller som en viktig kobling mellom det adaptive og det medfødte immunforsvaret.

Ikke alle aktiverte B-celler blir plasmaceller. En andel utvikles til hukommelses-B-celler. Disse cellene produserer ikke antistoff kontinuerlig, men forblir i kroppen over lang tid. Dersom det samme antigenet dukker opp igjen, kan hukommelses-B-cellene aktiveres raskt og gi opphav til nye plasmaceller. Dette gir en raskere og kraftigere antistoffrespons enn ved første eksponering.

Effektor-B-celler og hukommelses-B-celler utgjør til sammen grunnlaget for den humorale delen av det adaptive immunforsvaret. Gjennom spesifikk antistoffproduksjon bidrar de til målrettet og langvarig beskyttelse mot mikroorganismer og toksiner.

Antistoffenes funksjoner

Antistoffer er løselige proteiner som produseres av plasmaceller og sirkulerer i blod og vevsvæske. De virker i den ekstracellulære delen av kroppen og er spesifikke for det antigenet som utløste immunresponsen.

Et antistoff har to funksjonelle deler. Den variable delen binder antigenet og avgjør hva antistoffet er spesifikt for. Denne delen varierer fra antistoff til antistoff og gjør det mulig å gjenkjenne et stort antall ulike strukturer. Den konstante delen bestemmer hva som skjer etter at antigenet er bundet. Denne delen gjenkjennes av celler og proteiner i det medfødte immunforsvaret og kobler antigenbinding til videre effektormekanismer.

Nøytralisering

Når antistoffer binder til mikroorganismer eller toksiner, kan de blokkere deres biologiske aktivitet. Bindingen kan hindre mikroorganismer i å feste seg til eller trenge inn i kroppens celler, og toksiner kan miste evnen til å påvirke målcellene sine. I slike tilfeller er det selve antigenbindingen som er avgjørende, og effekten oppnås uten at andre deler av immunforsvaret nødvendigvis involveres.

Opsonisering

Når antistoffer binder til overflaten av mikroorganismer, kan den konstante delen av antistoffet gjenkjennes av Fc-reseptorer på fagocytter som makrofager og nøytrofile granulocytter. Dette gjør at mikroorganismene lettere gjenkjennes og tas opp ved fagocytose. Antistoffet fungerer da som et bindeledd mellom målstrukturen og fagocytten og øker effektiviteten av den medfødte immunresponsen.

Aktivering av komplementsystemet

Antistoff–antigen-komplekser kan aktivere komplementsystemet. Når den konstante delen av antistoffet binder komplementproteiner, settes en kaskade i gang som forsterker inflammasjon, øker fagocytose og i noen tilfeller fører til direkte skade på mikroorganismens cellemembran. På denne måten kobles det adaptive immunforsvaret til kraftige effektormekanismer i plasma.

Antistoffmediert cellulær cytotoksisitet

Antistoffer kan også bidra til direkte drap av celler gjennom antistoffmediert cellulær cytotoksisitet. Når antistoffer binder til antigener på overflaten av en celle, kan den konstante delen gjenkjennes av Fc-reseptorer på NK-celler og andre immunceller. Dette fører til at målcellene drepes på en kontrollert måte. Mekanismen er særlig viktig ved eliminering av virusinfiserte celler og enkelte tumorceller.

Immunologisk hukommelse og sekundærrespons

Når en adaptiv immunrespons er avsluttet, forsvinner ikke alle aktiverte lymfocytter. En andel av både T-celler og B-celler overlever og blir igjen som hukommelsesceller. Disse cellene er spesifikke for antigenet som utløste den opprinnelige responsen og representerer et varig immunologisk minne.

Hukommelsesceller skiller seg fra naive lymfocytter på flere måter. De finnes i større antall, er lettere å aktivere og krever mindre kostimulering. I motsetning til naive lymfocytter, som er avhengige av både signal 1 og signal 2 for å aktiveres, kan hukommelsesceller ofte aktiveres ved antigengjenkjenning alene. Dette gjør at responsen kan starte raskere når antigenet dukker opp igjen.

Ved første møte med et nytt antigen, den primære immunresponsen, må naive lymfocytter først aktiveres gjennom antigenpresentasjon og kostimulering. Klonal ekspansjon og differensiering tar tid, og det kan gå flere dager før effektorceller og antistoffer produseres i betydelige mengder.

Ved senere eksponering for det samme antigenet utløses en sekundær immunrespons. Fordi hukommelsesceller allerede er til stede og har lavere aktiveringsterskel, kan de raskt aktiveres og gi opphav til effektorceller. Hukommelses-B-celler kan raskt utvikles til plasmaceller med høy antistoffproduksjon, og hukommelses-T-celler kan raskt utøve effektorfunksjon i vev.

Immunologisk hukommelse gjelder både den cellulære og den humorale delen av immunforsvaret. Hukommelses-T-celler bidrar til rask kontroll av infiserte eller endrede celler, mens hukommelses-B-celler sørger for effektiv og målrettet antistoffproduksjon.

Dette prinsippet ligger til grunn for langvarig beskyttelse etter gjennomgått infeksjon og for effekten av vaksinasjon. Ved å etablere hukommelsesceller kan immunforsvaret reagere raskt og effektivt uten å måtte gjennomgå en full primær aktiveringsfase på nytt.

Samarbeid mellom det medfødte og det adaptive immunforsvaret

Det medfødte og det adaptive immunforsvaret inngår i samme immunrespons og virker kontinuerlig sammen. Immunologiske prosesser i vev, blod og lymfoide organer er koblet gjennom celler, signalstoffer og løselige effektormekanismer.

Ved vevsskade eller infeksjon er det alltid det medfødte immunforsvaret som reagerer først. Barrierer brytes, inflammasjon initieres, og immunceller og plasmaproteiner rekrutteres til området. Samtidig produseres signalstoffer som påvirker hvilke deler av det adaptive immunforsvaret som senere aktiveres.

Antigenpresenterende celler, særlig dendrittiske celler, er sentrale i dette samarbeidet. De tar opp materiale i vev der det foregår inflammasjon og transporterer informasjon om dette videre til lymfoide organer. På denne måten avgjør det medfødte immunforsvaret hvilke antigener som presenteres for T-celler, og i hvilken kontekst dette skjer.

Cytokiner produsert av celler i det medfødte immunforsvaret påvirker også hvordan CD4⁺ T-celler differensierer. Avhengig av hvilke signaler som er til stede, kan T-cellene utvikle seg i retning av ulike effektorfunksjoner. Dette gjør at immunresponsen tilpasses typen mikroorganisme og typen vevsskade.

Når det adaptive immunforsvaret er aktivert, påvirker det igjen det medfødte. CD4⁺ T-celler kan forsterke aktivering av makrofager og andre fagocytter. Antistoffer produsert av plasmaceller gjør mikroorganismer lettere å gjenkjenne for fagocytter, aktiverer komplementsystemet og kan målrette NK-celler mot infiserte celler.

Et konkret eksempel er en bakteriell infeksjon i vev. Det medfødte immunforsvaret initierer inflammasjon og fagocytose. Antigenpresenterende celler aktiverer T-celler, som igjen gir hjelp til B-celler. Antistoffproduksjon fører til økt fagocytose og komplementaktivering, noe som forsterker den opprinnelige medfødte responsen.

Samarbeidet mellom de to systemene gjør det mulig å kombinere rask reaksjon med høy spesifisitet. Det medfødte immunforsvaret avgjør når og hvordan det adaptive aktiveres, mens det adaptive immunforsvaret forsterker og finjusterer responsen.

Undersøkelsesmetoder i immunologi

Immunologiske undersøkelsesmetoder brukes for å vurdere funksjon og sammensetning av immunsystemet. Disse metodene kan rette seg mot både celler, løselige faktorer og funksjonelle responser.

Cellulære undersøkelser inkluderer telling og karakterisering av immunceller i blod. Differensialtelling kan gi informasjon om fordeling av nøytrofile granulocytter, lymfocytter, monocytter og andre celletyper. Mer detaljerte analyser kan identifisere undergrupper av T-celler og B-celler basert på overflatemolekyler.

Funksjonen til fagocytter kan undersøkes ved å måle evne til fagocytose, produksjon av reaktive oksygenforbindelser og uttrykk av adhesjonsmolekyler. Slike analyser gir informasjon om det medfødte immunforsvarets effektivitet.

B-cellefunksjon kan vurderes ved å måle nivåer av antistoffer i blod, både totalt og for ulike antistoffklasser. Det er også mulig å undersøke evnen til antistoffproduksjon etter stimulering i cellekultur.

T-cellefunksjon kan undersøkes ved å måle proliferasjon etter stimulering, produksjon av cytokiner eller evne til å påvirke målceller. Slike tester gir informasjon om den cellulære delen av det adaptive immunforsvaret.

Antistoffer brukes også som verktøy i en rekke laboratorieteknikker. Eksempler er enzymbaserte immunanalyser, flowcytometri og immunhistokjemi. Disse metodene gjør det mulig å identifisere spesifikke molekyler eller celler med høy presisjon.