Nedbrytning av fettsyrer
Fettforbrenning foregår hovedsakelig i mitokondriene og peroksisomene. Korte og mellomlange fettsyrer, som har 2–12 karbonatomer, kan diffundere direkte inn i mitokondriene, hvor de omdannes til energi. Lange fettsyrer, med 12–20 karbonatomer, krever spesialiserte transportproteiner for å krysse mitokondriemembranen. For fettsyrer med mer enn 20 karbonatomer, skjer nedbrytningen først i peroksisomene før de transporteres videre til mitokondriene.
Beta-oksidasjon
Beta-oksidasjon er prosessen for nedbrytning av fettsyrer til acetyl-CoA som deretter kan gå inn i TCA-syklusen (sitronsyresyklusen) for videre energiproduksjon. I muskelvev brukes acetyl-CoA direkte til å produsere ATP, mens det i leveren også kan omdannes til ketonlegemer. Ketonlegemer er vannløselige fettderivater som kan transporteres via blodet til andre vev som trenger energi, spesielt hjernen, som kan bruke ketonlegemer som alternativ energikilde når glukose er mangelvare, for eksempel under faste.
5 steg i beta-oksidasjon:
- Aktivering: Fettsyren aktiveres ved å binde seg til koenzym A (CoA) i en reaksjon som krever ATP. Dette danner acyl-CoA, som transporteres inn i mitokondriene.
- FADH₂-dannelse: En dobbeltbinding dannes mellom alfa- og beta-karbonet (Cα og Cβ) i fettsyren. I denne prosessen reduseres FAD til FADH₂, som senere kan brukes i elektrontransportkjeden for ATP-produksjon.
- Hydrering: Vann (H₂O) tilsettes dobbeltbindingen mellom Cα og Cβ-karbonene, noe som danner en hydroksylgruppe på beta-karbonet.
- NADH-dannelse: Hydroksylgruppen på beta-karbonet oksideres til en ketogruppe, og NAD+ reduseres til NADH. NADH kan senere bidra til ATP-produksjon i elektrontransportkjeden.
- Thiolyse: Acetyl-CoA spaltes av fra fettsyrekjeden, som forkortes med to karbonatomer. Den forkortede acyl-CoA går inn i en ny runde med beta-oksidasjon, og prosessen fortsetter til hele fettsyren er omdannet til acetyl-CoA-enheter.
Fettforbrenning gir mer energi per gram sammenlignet med karbohydrater og proteiner. Fett inneholder 9 kcal per gram, mens både karbohydrater og proteiner gir 4 kcal per gram. Denne høye energiverdien gjør fett til en svært effektiv energikilde, men det tar også lengre tid å forbrenne fett enn andre næringsstoffer, på grunn av den komplekse nedbrytningsprosessen.
Sult: I sulttilstand, når tilgangen på glukose er lav, mobiliserer kroppen energilagre for å dekke sitt behov. Leveren starter glukoneogenese, hvor den produserer ny glukose fra ikke-karbohydratkilder, og ketogenese, som danner ketonlegemer fra fettsyrer. Disse prosessene sørger for at kroppen har en jevn tilførsel av energi selv under faste.
Mett: Metabolismen endrer seg avhengig av kroppens energitilstand, enten mettet eller sulten. Etter et måltid, når kroppen er i mettetilstand, lagrer den overskuddsenergi som glykogen i lever og muskler, og som triglyserider i fettvev. Insulin frigjøres og stimulerer glukoseopptak i cellene, noe som fremmer energilagring.
Syntese av fettsyrer
Fettsyrer kan enten komme fra kosten eller syntetiseres av kroppen.
Selv om de fleste fettsyrer kroppen trenger kan dekkes gjennom diett, kan kroppen også produsere fettsyrer selv gjennom en prosess kalt lipogenese.
Dette skjer spesielt når vi har et kalorioverskudd, for eksempel fra karbohydrater som omdannes til fett.
Prosessen starter med acetyl-CoA , et nedbrytningsprodukt fra beta-oksidasjon, som fungerer som byggestein for nye fettsyrer. Syntesen fra acetyl-CoA kalles “de novo” lipogenese, som betyr at fettsyrene bygges fra grunnen av, i motsetning til resirkulering.
Triglyserider, også kjent som triacylglyseroler, dannes ved å koble tre fettsyrer til et glyserolmolekyl.
Glyserol-3-fosfat, som er nødvendig for å lage triglyserider, kommer fra forskjellige kilder avhengig av vev: i leveren dannes det fra glyserol, mens i fettvev dannes det fra glukose. Når triglyseridene er dannet, kan de transporteres i blodet som en del av lipoproteiner, spesielt VLDL, som dannes i leveren og frakter fett til andre vev for lagring eller energi.
Fra glukose til acetyl-CoA
Prosessen starter med glukose som brytes ned gjennom glykolysen til pyruvat. Pyruvat transporteres inn i mitokondriene og omdannes til acetyl-CoA. Men siden fettsyresyntesen skjer i cytosol, må acetyl-CoA først transporteres ut av mitokondriene. Det skjer indirekte: acetyl-CoA omdannes til citrat, som transporteres ut til cytosol og deretter omdannes tilbake til acetyl-CoA av enzymet ATP-citratlyase.
Acetyl-CoA → Malonyl-CoA
Neste trinn er et viktig reguleringspunkt. Enzymet acetyl-CoA-karboksylase (ACC) omdanner acetyl-CoA til malonyl-CoA, i en reaksjon som krever ATP og karbondioksid (CO₂). Dette er det hastighetsbegrensende steget i fettsyresyntesen, og reguleres nøye av kroppens energistatus:
- Insulin aktiverer ACC og fremmer syntese
- Glukagon og AMPK hemmer ACC og bremser syntese
Malonyl-CoA har også en viktig sekundær funksjon: det hemmer CPT-I, et enzym som er nødvendig for transport av fettsyrer inn i mitokondriene for nedbrytning. Dette sikrer at syntese og nedbrytning av fettsyrer ikke skjer samtidig.
Fettsyresyntase-komplekset (FAS)
Selve byggingen av fettsyrekjeden utføres av et stort enzymkompleks kalt fettsyresyntase (FAS). Her kobles acetyl-CoA (starten) og malonyl-CoA (kjedeforlengeren) sammen i en syklisk prosess som forlenger karbonkjeden med to og to karboner for hver runde.
For hver syklus brukes:
- 1 malonyl-CoA
- 2 NADPH (som fungerer som elektrondonor)
- En rekke enzymatiske skritt: kondensasjon, reduksjon, dehydrering, og ny reduksjon
Denne prosessen gjentas til fettsyrekjeden er 16 karboner lang. Da slippes det ferdige produktet ut: palmitat (16:0), som er den vanligste mettede fettsyren kroppen produserer selv.
NADPH – energien som driver syntesen
Fettsyresyntesen er en anabol prosess og krever betydelig energi, i form av NADPH. De viktigste kildene til NADPH er:
- Pentosefosfatveien
- Enzymet malat-enzym, som omdanner malat til pyruvat i cytosol
Hva skjer videre med fettsyrene?
Palmitat kan senere forlenges til lengre fettsyrer eller desatureres for å danne enumettede fettsyrer. For å danne triglyserider, kobles tre fettsyrer til et glyserolmolekyl via glyserol-3-fosfat. Disse triglyseridene kan deretter lagres i fettvev, eller pakkes inn i VLDL-lipoproteiner i leveren og transporteres til andre vev for lagring eller bruk.
Når det gjelder essensielle fettsyrer, finnes det enkelte typer fettsyrer som kroppen ikke kan produsere på egen hånd og derfor må få gjennom kosten. Disse kalles essensielle fettsyrer og inkluderer omega-3– og omega-6-fettsyrer, som er nødvendige for normale kroppsfunksjoner. Omega-3 og omega-6 kjennetegnes ved at de har en dobbeltbinding på karbonatom nummer 3 og 6 fra enden av fettsyrekjeden (metylenden), henholdsvis. Disse fettsyrene spiller viktige roller i betennelsesregulering, hjernefunksjon og cellemembranen.
Kolesterol og klinisk betydning:
Kolesterol er en essensiell komponent i cellemembraner og fungerer som et utgangspunkt for syntesen av viktige biologiske molekyler som steroid-hormoner (inkludert kjønnshormoner), D-vitamin og gallesyrer. I kroppen blir kolesterol syntetisert fra acetyl-CoA, og nøkkelenzymet i denne prosessen er HMG-CoA-reduktase, som er mål for statiner – medisiner som senker kolesterolnivået ved å blokkere enzymets aktivitet.
Kolesterol er forløperen til flere steroidhormoner, som har avgjørende roller i kroppens regulering:
- Aldosteron: Et hormon som regulerer blodtrykket ved å kontrollere salt- og vannbalansen i kroppen.
- Kortisol: Et stresshormon som også bidrar til å regulere blodsukkernivået og kroppens respons på stress.
- Testosteron: Det viktigste mannlige kjønnshormonet, som er involvert i utvikling og vedlikehold av mannlige kjønnsorganer og sekundære kjønnskarakteristika.
- Østradiol: Det viktigste kvinnelige kjønnshormonet, som spiller en viktig rolle i reproduksjon og utvikling av kvinnelige kjønnsorganer.
I tillegg er D-vitamin, som ikke er vist på bildet, viktig for beinmetabolisme og også syntetisert fra kolesterol.
Historisk sett var de første hormonene i evolusjonen steroidhormoner, og disse bidro til å koordinere prosesser i encellede organismer. Dette viser kolesterolets fundamentale betydning i hormonproduksjon og kroppens biokjemiske regulering.
Kolesterolsyntese
Kolesterolsyntesen starter med acetyl-CoA.
Enzymet acetoacetyl-CoA thiolase danner acetoacetyl-CoA, som deretter omdannes til HMG-CoA ved hjelp av enzymet HMG-CoA syntase. HMG-CoA omdannes videre til mevalonat av enzymet HMG-CoA reduktase, som er det hastighetsbegrensende trinnet i kolesterolsyntesen. Dette siste enzymet er mål for kolesterolsenkende medisiner, som statiner, som virker ved å hemme HMG-CoA reduktase og dermed redusere kolesterolsyntesen i kroppen.