Organogenesen

Når de tre kimlagene er etablert etter gastrulasjonen, begynner den mest fascinerende fasen i embryoutviklingen: organogenesen. I denne perioden, som strekker seg fra omtrent uke 4 til uke 8 av fosterutviklingen, dannes de fleste av kroppens organsystemer fra de primitive kimlagene. Det er i denne fasen de flate cellelagene gradvis foldes, differensieres og organiseres til de komplekse strukturene som senere blir hjerte, lunger, muskler, tarm, lever, nyrer, hud og nervesystem.

Selv om organanleggene i utgangspunktet har en enkel struktur, følger utviklingen et presist koordinert mønster styrt av genetiske signalveier, vekstfaktorer og mekanisk påvirkning mellom vev. Samspillet mellom ektoderm, mesoderm og endoderm er helt avgjørende for at organene skal dannes på riktig sted og i riktig rekkefølge.

Organogenesen representerer også den mest sårbare perioden i svangerskapet. De fleste medfødte misdannelser har sitt opphav nettopp i denne fasen. Selv små forstyrrelser – for eksempel eksponering for legemidler, infeksjoner, mangelfull blodtilførsel eller genetiske mutasjoner – kan føre til alvorlige utviklingsavvik. Derfor er kunnskap om organogenesen ikke bare viktig for å forstå normal anatomi og fysiologi, men også for å kunne forklare hvordan og hvorfor misdannelser oppstår.

Organutviklingen følger en fastlagt tidsplan, men ikke alle systemer utvikles samtidig. Hjertet er det første organet som begynner å dannes og slå, etterfulgt av sentralnervesystemet, muskelskjelettsystemet, ansiktet, tarmkanalen og lungene. Hvert organsystem har sitt eget «kritiske vindu» – et tidsrom der utviklingen er spesielt utsatt for feil.

Etter at organanleggene er etablert, fortsetter de å modnes og vokse gjennom resten av fosterlivet. Men grunnstrukturen til kroppen, altså arkitekturen av organene og deres innbyrdes plassering, etableres i løpet av denne korte, men avgjørende perioden mellom uke 4 og uke 8.

På de neste delene av temasiden skal vi følge denne prosessen organ for organ – fra hjertets looping og tarmens rotasjon, til dannelsen av ansikt, ekstremiteter og lunger – og se hvordan små variasjoner i utviklingen kan få store kliniske konsekvenser.

Hjertets utvikling

Hjertet er det første organet i kroppen som dannes og begynner å fungere. Allerede rundt dag 22–23 i fosterutviklingen begynner det primitive hjertet å slå og pumpe blod gjennom det tidlige karsystemet. Denne tidlige sirkulasjonen er avgjørende, fordi raskt voksende celler i embryoet trenger kontinuerlig tilgang på oksygen og næringsstoffer for å kunne dele seg og differensiere videre.

Opprinnelse fra mesoderm

Utgangspunktet for hjertet ligger i splanchnisk mesoderm, den delen av mesodermen som ligger nærmest endodermen. Mesodermen har flere underinndelinger – den paraksiale, intermediære og laterale plate-mesodermen. Hjertet og karene dannes fra den mest ventrale delen av den laterale plate-mesodermen, altså den splanchniske delen.

I løpet av uke 3 sender endodermen viktige signaler til det overliggende mesodermet. Blant de viktigste signalmolekylene er VEGF (vascular endothelial growth factor), BMP (bone morphogenetic protein) og FGF (fibroblast growth factor). Disse stimulerer mesodermale celler til å differensiere i to hovedretninger:

1. Angioblaster, som danner endotelceller og bygger opp blodkarene.
2. Kardiomyoblaster, som danner selve hjertemuskulaturen.

Disse cellene samler seg i et område foran det fremvoksende hodet – den såkalte kardiogene sonen. Her oppstår det første kardiogene feltet, en hesteskoformet samling av mesodermale celler som markerer starten på hjertet.

Dannelsen av det kardiogene feltet

I den kardiogene sonen dannes små klumper av angioblaster som organiserer seg til primitive blodøyne. Inne i disse blodøyene oppstår de første hemocytoblastene – stamceller som skal gi opphav til blodcellene. Rundt dem danner angioblastene et nettverk av tynne kanaler. Dette er begynnelsen på både hjertet og det første karsystemet.

Etter hvert som embryoet vokser og begynner å folde seg, flyttes det kardiogene feltet ventralt og inn mot midtlinjen. Her møtes høyre og venstre side, og de to hesteskoformede delene smelter sammen til ett sammenhengende rør – det primitive hjerterøret.

Hjerterøret og dets lag

Hjerterøret består av tre hovedlag:

• Endokardet, som dannes av endotelceller og blir til hjertets innerste lag.
• Myokardet, som dannes av mesodermale celler og blir til hjertets muskulatur.
• Epikardet, som stammer fra det proepikardiale organet og etter hvert danner både hjerteposen (perikard) og de koronare blodårene.

Rundt uke 21–22 begynner hjerterøret å slå rytmisk. Kontraksjonene er i starten ukoordinerte, men etter kort tid oppstår ledningssystemet som gjør at hjertet slår med regelmessig rytme.

Looping og kammerdannelse

Når hjerterøret har dannet seg, må det bøyes og vris for å plassere kamrene i riktig posisjon. Denne prosessen kalles cardiac looping og foregår mellom dag 23 og 28. Under looping bøyer den kraniale delen av røret seg ventralt, kaudalt og mot høyre, mens den kaudale delen flyttes dorsalt og mot venstre.

Resultatet er den karakteristiske S-formen som gir grunnlaget for hjertets anatomi: forkamrene havner bak og over ventriklene, og utløpstraktus legges på plass. Dersom denne prosessen forstyrres, kan hjertet bli speilvendt (dextrokardi) eller feilstilt i thorax.

Septumdannelse og etablering av kamre

Etter at looping er fullført, begynner hjertet å deles i fire kamre. Mellom atriene vokser septum primum ned fra taket mot de fortykkede endokardputene, men etterlater en åpning kalt foramen primum. Når denne lukkes, oppstår en ny åpning – foramen secundum – som tillater blodstrøm mellom høyre og venstre atrium under fosterlivet.

Ved siden av dette dannes septum secundum, som delvis dekker foramen secundum, men lar blodet passere via en skrå kanal kalt foramen ovale. Dette gjør at blodet kan strømme fra høyre til venstre atrium uten å passere lungene, som ennå ikke er funksjonelle. Etter fødselen, når trykket i venstre atrium stiger og barnet begynner å puste, presses foramen ovale sammen og lukkes permanent.

I ventriklene dannes det muskulære interventrikulære septum, som vokser opp fra bunnen av hjertet. Den øvre delen av septumet består av bindevev fra endokardputene, og sammen danner de skilleveggen mellom høyre og venstre ventrikkel.

Klaffer og utløpstraktus

I overgangen mellom atriene og ventriklene dannes endokardputer – fortykkelser av ekstracellulær matriks som invaderes av mesenkymale celler. Disse danner grunnlaget for hjerteklaffene og sørger for at blodet kan strømme i én retning.

Fra den fremre delen av hjerterøret, kalt truncus arteriosus, dannes utløpstraktus. Her utvikles det aortopulmonale septum, som skiller aorta og truncus pulmonalis fra hverandre. Septumet danner en spiralformet struktur, slik at aorta kobles til venstre ventrikkel og truncus pulmonalis til høyre ventrikkel. Denne prosessen krever nøyaktig rotasjon og korrekt migrasjon av neural crest-celler. Feil her kan føre til alvorlige medfødte misdannelser som transposisjon av de store arteriene, Fallots tetrade eller persistent truncus arteriosus.

Samtidig som hjertekamrene dannes, vokser små celler fra det proepikardiale organet inn i myokardet. Disse danner et nettverk av blodårer som etter hvert kobles til aorta – dette blir koronarsirkulasjonen.

Mens hjertet formes, skjer også utviklingen av blodkarene gjennom to prosesser:

• Vasculogenese, der angioblaster danner nye kar de novo fra mesoderm.
• Angiogenese, der nye kar vokser ut fra eksisterende kar.

De første blodcellene oppstår i blodøyene i plommesekken, og senere overtar lever og beinmarg som hovedprodusenter av blodceller.

Kliniske misdannelser

Omtrent én prosent av nyfødte har en medfødt hjertefeil, og de fleste oppstår under organogenesen.

• Septumdefekter (ASD/VSD) skyldes ufullstendig sammensmelting av septumene mellom atrier eller ventrikler.
• Transposisjon av de store arteriene oppstår når det aortopulmonale septum roterer feil vei, slik at de store karene bytter plass.
• Koarktasjon av aorta er en innsnevring som gir høyt blodtrykk før innsnevringen og lavt trykk etter.
• Fallots tetrade skyldes feil utvikling av utløpstraktus og inkluderer både VSD, overliggende aorta, pulmonalstenose og hypertrofi av høyre ventrikkel.
• Hypoplastisk venstre hjerte eller enkelt ventrikkel oppstår når en av ventriklene ikke utvikles normalt.

De fleste av disse tilstandene kan i dag oppdages ved fosterdiagnostikk, og mange kan behandles kirurgisk med gode resultater.

Fra mesoderm til muskel og bein

Både muskulatur og skjelett utvikles hovedsakelig fra mesoderm, det midterste kimlaget som ble etablert under gastrulasjonen. Allerede tidlig i uke 3 begynner mesodermen å dele seg opp i tre regioner: paraksial, intermediær og lateral plate mesoderm. Av disse er det paraksiale mesoderm som spiller hovedrollen i dannelsen av muskler og skjelett.

Langs begge sider av nevralrøret organiserer den paraksiale mesodermen seg i segmenter kalt somitter. Disse segmentene er grunnlaget for kroppens segmentale oppbygning, og hvert somitt gir opphav til tre deler:

• Dermatom → danner dermis (bindevev i huden)
• Myotom → danner muskulatur
• Sklerotom → danner skjelett og ryggvirvler

Denne segmentale organiseringen blir senere tydelig i blant annet ryggens muskler, nervenes utløp og hudens dermatomkart.

Utvikling av muskulatur

Fra myotomene utvikles kroppens tverrstripede muskulatur. Celler i myotomene prolifererer og smelter sammen til flerkjernede muskelfibre. Muskler som ligger nær midtlinjen dannes fra de mediale somittene, mens mer laterale somitter danner musklene i ekstremitetene.

De ulike delene av myotomet spesialiseres også funksjonelt: epaksiale muskler (ligger dorsalt) danner ryggens strekkemuskler, mens hypaksiale muskler (ventralt) danner blant annet buk- og ekstremitetsmuskulatur.

I ekstremitetene vokser muskelceller inn i knoppene av mesenchym som senere danner armer og bein. Disse muskelanleggene organiseres etter hvert i fleksor- og ekstensorgrupper, med innervering fra de tilsvarende spinalnervene som stammer fra samme nivå som somittene.

Skjelettets utvikling

Skjelettet har en mer sammensatt opprinnelse, men hovedsakelig fra sklerotomdelen av somittene. Ryggvirvlene dannes ved at celler fra to nabosomitter smelter sammen og danner ett virvelelement – en prosess som gir den segmentale strukturen i columna.

Ekstremitetenes skjelett oppstår fra laterale mesodermale cellegrupper i arm- og benknoppene. Her samles mesenchymale celler i små fortetninger som senere danner bruskmodeller av knoklene. Disse gjennomgår deretter endochondral ossifikasjon, der brusk gradvis erstattes av bein.

Hodeskallen har en særstilling. Den består av to hoveddeler:

• Neurokranium – beskytter hjernen, dannes hovedsakelig fra paraxial mesoderm.
• Viscerokranium – danner ansiktets ben, og utvikles i stor grad fra neural crest-celler.

Hos nyfødte er kraniet ikke fullt sammenvokst, men består av flere flate beinplater adskilt av bindevevssømmer og fontaneller. Dette tillater fleksibilitet under fødselen og videre vekst av hjernen etter fødsel.

Kliniske misdannelser

Feil i utviklingen av muskelsystem eller skjelett kan gi et bredt spekter av medfødte avvik:

• Ekstra eller manglende fingre/tær (polydaktyli/syndaktyli) skyldes feil i mønsterdannelsen i ekstremitetsknoppen.
• Klumpfot (pes equinovarus) kan skyldes unormal rotasjon eller utvikling av ben og sener i foten.
• Kraniosynostose oppstår når suturene i kraniet lukker seg for tidlig, og kan påvirke både hodeform og hjernevekst.
• Spina bifida kan sees som en del av spekteret av nevrale rørdefekter, men involverer også sklerotomets manglende lukning rundt ryggmargen.

Selv små endringer i signalmolekyler som Sonic Hedgehog (Shh) eller HOX-gener kan føre til alvorlige misdannelser, siden disse styrer nøyaktig hvordan segmentene differensieres.

Ansiktets utvikling

Ansiktets utvikling er en av de mest komplekse og nøye koordinerte prosessene i hele organogenesen. Det skjer i hovedsak mellom uke 4 og uke 8, og resultatet er et samspill mellom celler fra neural crest og mesoderm som gradvis bygger opp strukturene som senere blir munn, nese, lepper og kjeve.

Tidlig i uke 4 kan man se fem små hevelser, kalt ansiktsfolder eller prominenser, rundt en fordypning som kalles stomodeum – den fremtidige munnhulen. Disse prominensene består av løst mesenchym (bindevev) dekket av ektoderm, og de fleste av cellene stammer fra neural crest, som har vandret hit fra hjernens forkant.

De fem prominensene er:

• Én frontonasal prominens – over munnåpningen
• To maxillære prominenser – på hver side
• To mandibulære prominenser – nederst

Disse strukturene utgjør byggeklossene for hele ansiktet. Etter hvert vokser de mot hverandre og smelter sammen i bestemte mønstre.

Mot slutten av uke 4 skjer en viktig hendelse i den frontonasale prominensen: ektodermen her fortykkes og danner nasale placoder – små områder som senere blir til neseåpningene. Disse placodene danner groper, nasal pits, som gradvis blir dypere og til slutt skiller seg fra munnhulen.

Når de maxillære prominensene vokser inn mot den frontonasale, møtes de på hver side av nesen og smelter sammen. Dette danner overleppen og den primære ganen. Dersom denne sammensmeltingen ikke skjer korrekt, kan det oppstå leppespalte eller leppe-kjeve-gane-spalte.

De to mandibulære prominensene smelter sammen i midtlinjen og danner underkjeven og underleppen, som er blant de første delene av ansiktet som formes (allerede i uke 4).

Den sekundære ganen og fullføring av ansiktet

I uke 6–7 dannes den sekundære ganen ved at to ganefolder vokser horisontalt fra hver sin side og møtes i midten. Denne prosessen separerer munnhulen fra nesehulen. Ganefoldene må heves, roteres og smelte sammen nøyaktig i midtlinjen – en prosess som krever riktig timing, cellevekst og apoptose (programmert celledød). Samtidig smelter neseseptumet sammen med ganen, og ansiktet får sin endelige tredimensjonale struktur.

Etter uke 8 er de grunnleggende ansiktstrekkene etablert, men vekst og modning fortsetter langt utover fosterlivet. Tennene, bihulene og kjevene vokser videre etter fødsel, og ansiktets proporsjoner endres gradvis gjennom barndom og ungdom til voksen alder.

Hva kan gå galt?

Siden ansiktet dannes ved sammensmelting av flere prominenser, er denne prosessen spesielt utsatt for feil.
De vanligste misdannelsene inkluderer:

• Leppe-kjeve-gane-spalte (LKG): skyldes manglende sammensmelting mellom den frontonasale og de maxillære prominensene, eller mellom ganefoldene.
  • LKG kan være ensidig eller tosidig, og alvorlighetsgraden varierer.
  • Tilstanden kan påvirke amming, tale og tannstilling, men kan behandles kirurgisk.
• Median leppespalte: skyldes manglende sammensmelting mellom de to maxillære prominensene i midtlinjen.
• Obliterasjon av neseåpninger (choanal atresi): kan føre til pusteproblemer etter fødsel.

De fleste slike misdannelser kan spores tilbake til forstyrrelser i neural crest-cellemigrasjon eller feil i signalveier som SHH (Sonic Hedgehog) og FGF – viktige regulatorer for symmetri og vevsvekst i ansiktet.

Utvikling av brusk og bein

Kroppens skjelett danner det strukturelle rammeverket som alt annet vev bygger på. Under organogenesen utvikles både brusk og bein fra mesenchymalt bindevev, som hovedsakelig stammer fra mesoderm, men også delvis fra neural crest i hode- og ansiktsregionen. Mesenchym er en samling løst organiserte, udifferensierte celler som har evnen til å omdannes til mange ulike vevstyper. Når utviklingen starter, ligger dette vevet som små fortetninger der fremtidige knokler og brusker skal dannes.

I disse fortetningene begynner cellene å differensiere. De som blir til chondroblaster danner brusk, mens de som blir til osteoblaster danner bein. Denne spesialiseringen styres av lokale signalmolekyler som BMP (Bone Morphogenetic Proteins), TGF-β og SOX9, som regulerer hvilke gener som skrus på i de enkelte cellene.

Bruskdannelsen skjer først og danner et fleksibelt stillas som kan tåle bevegelse og vekst. Hos mange knokler erstattes dette bruskstillaset senere av bein gjennom endochondral ossifikasjon, mens andre bein dannes direkte fra mesenchym uten en brusket mellomfase — dette kalles intramembranøs ossifikasjon.

Brusktyper

I fosterlivet dannes tre hovedtyper brusk, som senere også finnes i det ferdige skjelettet:

1. Hyalin brusk – den vanligste typen.
   Utgjør blant annet leddflater, ribbeinsbrusk og deler av nesen og luftveiene. Den er jevn og glassaktig, og gir lav friksjon i leddene.
2. Fibrobrusk – finnes der det trengs ekstra styrke, som i mellomvirvelskiver og symfysen. Inneholder mye kollagenfibre som tåler strekk.
3. Elastisk brusk – inneholder elastinfibre og finnes blant annet i ytre øre og strupelokk (epiglottis). Den gir form og fleksibilitet.

Beindannelse

Beinvev utvikles som sagt enten direkte fra mesenchym (intramembranøst) eller via en brusket forløper (endochondralt).

Intramembranøs ossifikasjon

Her kondenserer mesenchymale celler direkte til osteoblaster som begynner å produsere beinmatrix (osteoid). Denne prosessen danner hovedsakelig flate bein, som kraniets tak, deler av ansiktet og kragebeinet. Etter hvert mineraliseres osteoidet og danner modent bein.

Endochondral ossifikasjon

Dette er prosessen som danner de fleste rørknoklene, som femur, tibia og humerus. Her dannes først en brusket modell som gradvis forkalkes. Blodkar vokser inn i brusken, og osteoblaster erstatter bruskcellene med beinvev.
Denne prosessen starter i primære ossifikasjonssentre i diafysen og fortsetter senere i sekundære ossifikasjonssentre i epifysene. Mellom dem ligger epifyseskiven, som gjør lengdevekst mulig helt frem til puberteten.

Etter at grunnstrukturen er etablert i uke 7–8, fortsetter skjelettet å vokse og mineraliseres gjennom hele fosterlivet. Beinvev er dynamisk og blir kontinuerlig remodellert. Osteoblaster bygger nytt bein, mens osteoklaster bryter det ned, noe som gjør skjelettet sterkt, men samtidig lett og fleksibelt.

Kliniske misdannelser

Feil i utviklingen av bein og brusk kan gi både lokale og systemiske misdannelser:

• Agenesier eller ekstra lemmer/fingre (amelia/polydaktyli): skyldes feil i mønsterdannelsen i ekstremitetsknoppene.
• Klumpfot (pes equinovarus): unormal rotasjon eller utvikling av ben og sener i foten.
• Chondrodysplasier: genetiske sykdommer som påvirker bruskvekst og fører til kortvoksthet eller deformerte knokler.
• Craniosynostose: for tidlig lukking av kraniets suturer som kan endre hodeform og påvirke hjernevekst.
• Spina bifida: manglende lukning av ryggvirvler over ryggmargen, som delvis overlapper med nevralrørsdefekter.

I tillegg finnes mange mer subtile variasjoner som påvirker kroppens symmetri og form, og som ofte skyldes små avvik i timing eller signalering under organogenesen.

Brusk og bein utvikles fra mesenchymalt vev under nøye genetisk kontroll. Brusk fungerer som det første stillaset for kroppens form, mens bein gir styrke, beskyttelse og støtte. De to prosessene er tett sammenkoblet, og feil i den ene får ofte konsekvenser for den andre. Skjelettet vi fødes med er resultatet av millioner av presise hendelser i løpet av få uker – og små feil i denne perioden kan prege kroppen resten av livet.

Utviklingen av GI-traktus

Fordøyelseskanalen er et av de mest omfattende organsystemene som dannes under organogenesen. Hele systemet – fra munnhule til endetarm – stammer hovedsakelig fra endoderm, mens det omkringliggende bindevevet, glatt muskulatur og blodkar kommer fra splanchnisk mesoderm. Samspillet mellom disse lagene skaper en sammenhengende rørstruktur som senere differensieres til munn, spiserør, magesekk, tarm og tilhørende organer som lever og pankreas.

Dannelsen av den primitive tarmen

Rundt dag 16–18, når embryoet begynner å folde seg, blir deler av plommesekken omsluttet av embryoets kropp. Denne prosessen “snører av” en del av plommesekken slik at det dannes et rør – den primitive tarmen. Den står i begynnelsen i forbindelse med plommesekken via vittelinestilken (ductus vitellinus), som vanligvis tilbakedannes og forsvinner. Dersom den ikke gjør det, kan det oppstå en rest kalt Meckels divertikkel, en liten utposning på tynntarmen som kan gi blødning eller inflammasjon senere i livet.

Den primitive tarmen deles etter hvert inn i tre hoveddeler:

• Foregut (fortarm): fra munnhulen til og med øvre del av duodenum.
• Midgut (midtarm): fra nedre del av duodenum til og med to tredjedeler av colon transversum.
• Hindgut (baktarm): fra siste tredjedel av colon transversum til og med rektum og øvre del av analkanalen.

Disse delene får blodforsyning fra hver sin arterie: truncus coeliacus, arteria mesenterica superior og arteria mesenterica inferior.

Fysiologisk herniering og rotasjon av tarmen

Under utviklingen vokser tarmen mye raskere enn bukhulen, og det er ikke plass til hele tarmen inne i kroppen. Rundt uke 6 presses midttarmen derfor ut i navlestrengen i en prosess kalt fysiologisk herniering. Samtidig gjennomgår tarmen en rotasjon på 270° mot urviseren rundt arteria mesenterica superior.

I uke 10 trekker tarmen seg tilbake inn i bukhulen. Dersom denne rotasjonen eller tilbakedannelsen forstyrres, kan det føre til alvorlige misdannelser som malrotasjon eller volvulus (tarmvridning).

Organer som vokser ut fra tarmen

Flere viktige organer utvikles som utvekster fra den primitive tarmen:

• Luftveiene (trakea og lunger) vokser ut fra foregut.
• Lever og galleblære dannes fra en utvekst i øvre duodenum kalt hepatisk divertikkel.
• Pankreas dannes fra to separate utløpere (ventral og dorsal) som senere smelter sammen.

Dette viser hvordan tarmen fungerer som et grunnleggende utgangspunkt for mange av kroppens organer.

Kliniske misdannelser

Forstyrrelser i denne prosessen kan føre til flere typer medfødte misdannelser:

• Atresier og obstruksjoner: Tarmen er helt eller delvis lukket i et segment, noe som kan føre til manglende passasje av tarminnhold. Vanlige varianter er:
  • Esophagusatresi: avbrutt spiserør, ofte med forbindelse til trakea (trakeoøsofageal fistel).
  • Duodenalatresi: tynntarmen er avstengt rett etter magesekken.
  • Analatresi: endetarmen mangler åpning til utsiden.
• Meckels divertikkel: rest av vitellinkanalen, kan gi blødning og smerter.
• Malrotasjon: feil i tarmens rotasjon, som kan føre til vridning og avklemming av blodforsyning.
• Diafragmahernie: åpning i mellomgulvet som tillater at tarmer presses opp i thoraxhulen, ofte med sekundær lungehypoplasi.
• Omphalocele: tarmer og organer ligger utenfor bukhulen, men er dekket av fosterhinner.
• Gastroschisis: lignende tilstand, men uten dekke – tarmene ligger fritt i fostervannet.

Etter at tarmrøret er dannet og de anatomiske strukturene på plass, følger en fase med celledifferensiering. Endodermen danner epitelet som produserer enzymer og mucus, mens mesodermen danner den glatte muskulaturen som sørger for peristaltikk. Mot slutten av fosterlivet begynner tarmen å bevege seg rytmisk, og fosteret svelger fostervann som stimulerer den funksjonelle modningen av fordøyelseskanalen.

Lungenes utvikling

Lungene utvikles fra den fremre delen av tarmen, nærmere bestemt fra foregut, og har dermed endodermal opprinnelse for det indre epitelet, mens det omkringliggende bindevevet, glatt muskulatur og blodårer utvikles fra splanchnisk mesoderm. Utviklingen begynner tidlig, rundt uke 4, da en liten utvekst fra ventralsiden av foregut danner lungedivertikkelen, også kalt respiratorisk divertikkel.

Denne lille utveksten deler seg raskt i to primære bronkialknopper. Hver av disse vokser videre og forgrener seg systematisk i et mønster som minner om et tre. Hos mennesket dannes over 20 generasjoner av forgreninger, der hver ny gren legger grunnlaget for en ny generasjon av bronkier, bronkioler og til slutt alveoler. Denne prosessen styres av en presis balanse mellom vekstfaktorer som FGF-10, som stimulerer forgrening, og signaler fra omkringliggende mesoderm som bestemmer retningen og rytmen på veksten.

Mens bronkialtreet dannes, vokser lungen samtidig inn i det som skal bli pleurahulen. Det viscerale pleura utvikles fra det splanchniske mesodermet som omslutter lungene, mens det parietale pleura dannes fra det somatiske mesodermet på innsiden av kroppsveggen. Mellom disse lagene dannes pleurahulen, som gjør at lungene kan utvide seg fritt under ventilasjon.

Etter hvert som lungen forgrener seg videre, begynner de mest perifere delene å differensiere til de strukturer som senere blir alveoler. I uke 16 er de terminale bronkiolene dannet, og det oppstår små utposninger som kalles respiratoriske bronkioler. Her begynner de første tegnene til gassutvekslingsflater å dannes, selv om funksjonell respirasjon ennå ikke er mulig.

Utviklingen av lungene deles tradisjonelt inn i fire faser: den pseudoglandulære, kanalikulære, sakkulære og alveolære fasen. I den pseudoglandulære fasen (uke 5–17) har lungene et kjertellignende utseende, og bronkialtreet dannes. I den kanalikulære fasen (uke 16–25) vokser kapillærene tett inn til epitelet, og gassutvekslingsbarrieren begynner å ta form. I den sakkulære fasen (uke 26–36) utvikles terminale sekker som senere blir alveoler, og epitelet blir gradvis tynnere. Fra uke 36 og frem til etter fødsel foregår den alveolære fasen, der antallet alveoler øker dramatisk. Ved fødselen er bare rundt 10–15 % av de endelige alveolene dannet; resten utvikles gjennom barndommen og tidlig voksen alder.

Et viktig vendepunkt i lungeutviklingen skjer rundt uke 24–26, da type II pneumocytter begynner å produsere surfaktant. Dette stoffet reduserer overflatespenningen i alveolene og hindrer dem i å kollapse ved ekspirasjon. Mangelfull surfaktantproduksjon er hovedårsaken til respiratory distress syndrome (RDS) hos premature barn.

Utviklingen av trakea og lungene er nøye koblet til utviklingen av fordøyelseskanalen, ettersom de begge stammer fra foregut. Dersom separasjonen mellom trakea og esophagus ikke skjer som den skal, kan det oppstå trakeoøsofageale fistler, der luftveiene og fordøyelseskanalen står i unormal forbindelse med hverandre.

Andre misdannelser som kan oppstå er bronkialatresi, der deler av bronkialtreet ikke har kontakt med hovedbronkiene, og medfødte lungecyster, som kan fungere som reservoar for infeksjoner. I alvorlige tilfeller kan også diafragmahernie føre til at deler av tarmen presser seg inn i brysthulen og hindrer normal utvikling av lungene, noe som resulterer i lungehypoplasi.

Lungenes vekst er sterkt påvirket av det intrauterine miljøet. Normal mekanisk ekspansjon, fostervannstrykk og respirasjonslignende bevegelser hos fosteret stimulerer utviklingen av alveoler og kapillærer. Ved mangel på disse stimuli, for eksempel ved langvarig oligohydramnion (lite fostervann), kan lungene bli små og dårlig utviklet.

Ved fødselen må lungene på et øyeblikk gå fra væskefylt til luftfylt tilstand. Den første inspirasjonen er en kraftig fysiologisk overgang, og surfaktant er helt avgjørende for at alveolene skal kunne forbli åpne. I løpet av de første minuttene av livet etableres effektiv gassutveksling, og blodstrømmen gjennom lungene øker dramatisk når foramen ovale og ductus arteriosus begynner å lukke seg.

Lungenes utvikling er derfor ikke bare et anatomisk anliggende, men en av de mest komplekse funksjonelle modningsprosessene i hele fosterlivet. Den viser hvordan samarbeid mellom epitel, mesoderm og mekaniske krefter kan skape et organ som på få sekunder skal bære hele livets pust.