Regulering av karbohydratstoffskiftet

Selv om kroppen får tilført glukose via måltider, skjer dette kun noen få ganger i løpet av døgnet. Samtidig er behovet for glukose kontinuerlig, spesielt i hjernen som er helt avhengig av en jevn tilførsel for å kunne fungere normalt. Dette skaper et behov for en finjustert regulering som sørger for stabile blodsukkernivåer til enhver tid – uavhengig av når og hva vi spiser, eller om vi er i fysisk aktivitet eller hvile.

Denne reguleringen skjer gjennom et komplekst samspill mellom flere organer og hormoner. Leveren, musklene, fettvevet og hjernen har ulike roller i dette samspillet, og reguleringen styres i hovedsak av hormonene insulin og glukagon. I tillegg spiller stresshormoner som adrenalin og kortisol en viktig rolle under spesielle situasjoner som fysisk stress eller faste.

Metabolismen handler dermed ikke bare om kjemiske reaksjoner inne i cellene, men også om kommunikasjon mellom organer som samarbeider for å sikre at kroppen har tilgang på energi akkurat når den trenger det – og i riktig mengde. Dette gjør karbohydratmetabolismen til et sentralt tema i forståelsen av både normal fysiologi og en rekke sykdomstilstander, som for eksempel diabetes mellitus.

I de følgende delene skal vi se nærmere på hvordan de ulike organene bidrar i denne reguleringen, hvilke hormoner som er involvert, hvordan glukose transporteres og lagres, og hva som skjer i kroppen under faste, stress og sykdom.

Organenes roller i energimetabolismen

For å forstå hvordan kroppen regulerer blodsukker og energiomsetning, er det avgjørende å se på samspillet mellom de viktigste organene. Hvert organ har sin spesifikke rolle i å håndtere glukose, fett og proteiner, og de responderer ulikt på hormoner som insulin, glukagon og adrenalin.

Leveren

Men leveren gjør mer enn dette. Den har også evnen til å produsere glukose fra ikke-karbohydratkilder, som aminosyrer, laktat og glyserol, i en prosess som heter glukoneogenese. På denne måten sørger leveren for en jevn tilførsel av glukose til kroppen, særlig til hjernen, som er helt avhengig av glukose som energikilde.

Leveren er også involvert i lipogenese, der overskudd av glukose kan omdannes til fettsyrer og lagres som fett. Dette skjer særlig når glykogenlagrene er fulle, og det fortsatt er rikelig med glukose tilgjengelig.

Muskler

Skjelettmuskulaturen er en storforbruker av glukose, spesielt under fysisk aktivitet. Muskelcellene tar opp glukose fra blodet og bruker det direkte til energiproduksjon via glykolyse og mitokondriell oksidasjon. Når insulin er til stede, for eksempel etter et måltid, øker glukoseopptaket kraftig i musklene – dette skjer via GLUT4-transportører som insulin stimulerer til å flytte seg til cellemembranen.

I likhet med leveren lagrer også musklene glukose som glykogen. Men i motsetning til leveren, kan musklene ikke frigi glukose til blodet. Muskelglykogen er et reservelager som kun brukes lokalt i musklene ved behov for energi.

Fettvev

Fettvevet lagrer energi i form av triglyserider, som er bygget opp av glyserol og fettsyrer. Når kroppen er i energirik tilstand – altså etter et måltid – stimulerer insulin fettcellene til å ta opp glukose og omdanne det til fett. Samtidig hemmer insulin nedbrytningen av triglyserider.

Ved faste eller under fysisk aktivitet, når insulin er lavt og glukagon/adrenalin er høyt, aktiveres hormonsensitiv lipase, som bryter ned triglyseridene til frie fettsyrer og glyserol. Disse sendes ut i blodbanen og kan brukes som energi av andre organer, særlig muskler og lever. Leveren kan også bruke glyserol som substrat i glukoneogenese.

Hjernen

Hjernen har svært begrenset kapasitet til å bruke andre energikilder enn glukose, og har ingen egne energilagre. Den er derfor helt avhengig av en kontinuerlig tilførsel av glukose fra blodet. I motsetning til mange andre vev, trenger ikke hjernen insulin for å ta opp glukose – her skjer opptaket via GLUT1-transportører.

Under langvarig faste, når glukosenivået i blodet faller, vil hjernen begynne å bruke ketonlegemer som alternativ energikilde. Disse produseres av leveren fra fettsyrer og er viktige for å dekke hjernens energibehov når glukose er begrenset.

Hormonell regulering av karbohydratstoffskiftet

Kroppens celler er avhengige av glukose som energikilde, og dette gjelder særlig for hjernen, som nesten utelukkende benytter glukose under normale forhold. Hjernen har ikke egne energilagre, og den kan verken lagre eller produsere glukose selv. Derfor må blodglukosenivået holdes stabilt døgnet rundt, uavhengig av når og hvor ofte vi spiser. I praksis får kroppen ny næring kun 3–5 ganger i løpet av et døgn, og likevel klarer den å sikre en jevn tilførsel av glukose til hjernen og resten av kroppen. Dette skjer gjennom et komplekst samspill mellom ulike organer, energilagre og hormoner.

Kroppens energilagre

Etter et måltid tar kroppen opp glukose og lagrer overskuddet til senere bruk. Dette skjer i hovedsak i form av glykogen, som lagres både i leveren og i muskulaturen. Glykogenlagrene utgjør totalt omkring 200–500 gram, der ca. 25 % finnes i leveren og 75 % i musklene. Dette utgjør kroppens nærlager, og er lett tilgjengelig energi som raskt kan mobiliseres ved behov.

I tillegg til glykogen har kroppen et mye større, men tregere, energilager i form av fettvev. Her lagres energi som triglyserider, og en voksen person kan ha 15–25 kilo av dette. Fettlagrene har langt større kapasitet enn glykogenlagrene, men det tar lengre tid å hente ut energi herfra. Under faste eller ved økt energibehov vil kroppen gradvis skifte fra å bruke glykogen til å mobilisere energi fra fett.

Hormonell kontroll av blodsukkeret

Det som muliggjør finreguleringen av blodglukosenivået, er en nøye balansert hormonell regulering. Denne reguleringen foregår først og fremst i lever, muskler og fettvev, og styres av en gruppe sentrale hormoner med motsatt virkning. De viktigste hormonene i denne reguleringen er insulin, glukagon, kortisol og adrenalin.

Insulin – kroppens “lagringssignal”

Insulin produseres av β-cellene i de langerhanske øyene i bukspyttkjertelen.
Hormonet skilles ut når blodsukkeret stiger, som etter et måltid, og fungerer som et signal om at det finnes rikelig med tilgjengelig energi. Insulin stimulerer cellene til å ta opp glukose fra blodet, og det fremmer samtidig lagring av glukose som glykogen i lever og muskulatur, samt lagring av fett i fettvev. I tillegg hemmer insulin nedbrytning av glykogen og fett og reduserer glukoseproduksjon i leveren. Det har derfor en anabol effekt, som betyr at det bygger opp kroppens energilagre.
Insulin bidrar også til metthetsfølelse og demper appetitten.

Glukagon – kroppens “mobiliseringssignal”

Glukagon produseres av α-cellene i de langerhanske øyene og har motsatt effekt av insulin.
Når blodsukkeret faller, for eksempel mellom måltider eller under fysisk aktivitet, skilles glukagon ut. Dette hormonet stimulerer leveren til å bryte ned glykogen (glykogenolyse) og til å produsere ny glukose fra andre kilder (glukoneogenese). Målet er å øke glukosekonsentrasjonen i blodet slik at viktige organer, særlig hjernen, fortsatt får tilstrekkelig energi. Glukagon har altså en katabol effekt, og virker også appetittstimulerende.

Kortisol – kroppens langtidsstrategi ved stress

Kortisol, også kjent som hydrokortison, er et glukokortikoid-hormon som produseres i binyrebarken.
Det inngår i kroppens langvarige stressrespons, og frigjøres når kroppen er under psykisk eller fysisk påkjenning. Kortisol virker ved å øke glukoneogenesen i leveren, redusere glukoseopptaket i perifert vev, og fremme nedbrytning av fett og protein for å frigjøre energisubstrater. På denne måten bidrar det til å holde blodglukosenivået stabilt under langvarig stress og faste. Kortisol har også en naturlig døgnvariasjon, med høyest nivå omtrent en halvtime etter oppvåkning, og deretter gradvis fall gjennom dagen.

Adrenalin – kroppens akuttberedskap

Adrenalin produseres i binyremargen, og skilles ut ved akutt stress, fysisk aktivitet eller fare (kjent som “fight or flight”-responsen). Adrenalin har rask effekt, og forbereder kroppen på høy aktivitet ved å øke blodglukosenivået, hovedsakelig gjennom stimulering av glykogenolyse i leveren. Samtidig stimulerer det også nedbrytning av fett og hemmer insulinutskillelse, slik at mer glukose forblir tilgjengelig i blodet. Adrenalin sørger dermed for å mobilisere energireserver raskt, særlig til muskler og hjerne.

Prosessen med insulinsyntese i β-celler i bukspyttkjertelen

Insulin produseres av β-cellene i de langerhanske øyene i bukspyttkjertelen. Syntesen av dette livsviktige hormonet er en nøye regulert prosess som starter i cellekjernen og ender med at ferdig insulin skilles ut i blodet via eksocytose. Her følger en trinnvis beskrivelse av prosessen:

1. Transkripsjon av insulin-genet

Prosessen begynner i cellekjernen, hvor insulin-genet aktiveres og transkriberes til mRNA. Dette mRNA-molekylet bærer den genetiske oppskriften på insulin ut av kjernen og inn i cytoplasmaet.

2. mRNA-transport og start på proteinsyntese

I cytoplasmaet binder ribosomer seg til mRNA. Proteinsyntesen starter her med produksjon av en forløper kalt preproinsulin, som har en N-terminal signalsekvens. Denne sekvensen fungerer som en adresselapp som dirigerer preproinsulin til riktig sted i cellen.

3. Inn i endoplasmatisk retikulum

Signalsekvensen fører preproinsulin inn i lumen av det endoplasmatiske retikulum (ER). Her klippes signalsekvensen av, og molekylet omdannes til proinsulin – et mellomprodukt som fortsatt ikke er aktivt insulin.

4. Transport og modning i Golgi-apparatet

Proinsulin pakkes i transportvesikler og sendes videre til Golgi-apparatet. I Golgi foregår det viktige modifikasjoner: proinsulin spaltes enzymatisk til to separate molekyler – ferdig insulin og C-peptid.

5. Pakking i sekretoriske vesikler

Insulin og C-peptid pakkes sammen i sekretoriske vesikler, som forflytter seg mot cellemembranen. Disse vesiklene fungerer som lagrings- og transportenheter og inneholder ferdigprodusert insulin klart for sekresjon.

6. Eksocytose og frigjøring

Når β-cellen mottar det riktige signalet – for eksempel et økt nivå av glukose i blodet – vil vesiklene smelte sammen med cellemembranen og slippe ut innholdet. Dette skjer via eksocytose, og både insulin og C-peptid frigjøres til blodbanen i like mengder.

Bukspyttkjertelen, histologi

I tillegg til β-cellene finnes også α-celler, som produserer glukagon, samt δ-celler, PP-celler og ε-celler, som sammen regulerer den endokrine funksjonen til bukspyttkjertelen.

Glukosemetabolisme i β-cellene og insulinsekresjon

β-cellene i de langerhanske øyene i bukspyttkjertelen fungerer som kroppens sensorer for blodsukker. Når blodsukkeret stiger, for eksempel etter et måltid, må kroppen respondere raskt for å ta opp glukosen og senke blodsukkeret til normale nivåer. Dette skjer gjennom en nøye regulert prosess som fører til sekresjon av insulin, og denne prosessen starter med glukoseopptak i β-cellene.

Opptak av glukose via GLUT2

Glukose kommer først inn i β-cellene gjennom transportproteinet GLUT2, som finnes i cellemembranen. GLUT2 er et såkalt fasilitert diffusjonssystem – det betyr at det transporterer glukose inn i cellen uten å bruke energi (ATP), men avhenger av at det er høyere glukosekonsentrasjon utenfor cellen enn inni.

Metabolisme av glukose og økt ATP-produksjon

Når glukose først er kommet inn i cellen, brytes det ned gjennom glykolyse, og deretter gjennom sitronsyresyklusen og elektrontransportkjeden i mitokondriene. Denne nedbrytningen fører til dannelse av store mengder ATP – cellens energivaluta. Det økende forholdet mellom ATP og ADP er det første viktige signalet for at insulin skal frigjøres.

Lukking av ATP-følsomme K⁺-kanaler

Det høye ATP-nivået fører til at spesielle ATP-følsomme kaliumkanaler (K⁺-kanaler) i cellemembranen lukkes. Under normale forhold tillater disse kanalene at K⁺ strømmer ut av cellen og bidrar til å opprettholde det negative hvilemembranpotensialet. Når kanalene lukkes, hindres K⁺-utstrømning, noe som gjør innsiden av cellen mer positiv – en tilstand som kalles depolarisering.

Åpning av spenningsstyrte Ca²⁺-kanaler

Denne depolariseringen av cellemembranen fører til at spenningsstyrte kalsiumkanaler (Ca²⁺-kanaler) åpnes. Som respons strømmer Ca²⁺ inn i cellen langs sin konsentrasjonsgradient. Influx av kalsium er det avgjørende signalet som utløser sekresjon av insulin.

Exocytose av insulin

Det økte intracellulære kalsiumnivået fører til at små blærer inne i β-cellen – såkalte sekretoriske vesikler – beveger seg mot cellemembranen. Disse vesiklene inneholder ferdiglaget insulin og C-peptid. Når de når membranen, smelter de sammen med den og slipper innholdet ut i blodbanen gjennom exocytose.

Sulfonylurea og farmakologisk stimulering av insulinfrigjøring

Sulfonylurea er en klasse diabetesmedisiner som utnytter nettopp denne signalveien. Legemiddelet virker ved å blokkere ATP-følsomme K⁺-kanaler, selv uten økt glukose og ATP. Dette etterligner effekten av høy glukose og fører til membrandepolarisering, åpning av kalsiumkanaler, og insulinfrigjøring, selv når blodsukkeret er lavere enn normalt. Sulfonylurea er derfor effektivt ved behandling av type 2-diabetes, hvor pasienten fortsatt har fungerende β-celler, men nedsatt insulinrespons.

Insulin og Glukagon som mothormoner i regulering av blodsukkernivå

Insulin: Insulin har en reseptor. Det er et anabolt hormon, som betyr at det fører til oppbygging, syntese og lagring av karbohydrater, lipider og proteiner. På samme tid hemmer det nedbryting og frigjøring av disse. Frigjøres fra β-cellene i bukspyttkjertelen når blodglukosenivået er høyt. Insulin bidrar til at fettceller tar opp glukose fra blodet, noe som reduserer blodsukkernivået.

Glukagon: Frigjøres fra α-cellene i bukspyttkjertelen når blodglukosenivået er lavt. Det stimulerer leveren til å frigjøre lagret glukose, noe som øker blodsukkernivået.

Forklaring:

• Når blodsukkernivået er høyt, frigjøres insulin, som fremmer opptak av glukose i celler (spesielt fettceller og muskelceller), og lagrer det som glykogen. Dette senker blodsukkernivået.
• Når blodsukkernivået er lavt, frigjøres glukagon, som stimulerer leverens frigjøring av glukose fra glykogenlagrene og nyproduksjon av glukose gjennom glukoneogenese. Dette øker blodsukkernivået og sikrer tilstrekkelig energiforsyning til kroppen, spesielt til hjernen.

Langerhanske øyer: Normal struktur vs type 1-diabetes

De langerhanske øyene (insulae pancreaticae) er små grupper av endokrine celler spredt gjennom bukspyttkjertelen. De utgjør bare 1–2 % av organets volum, men har en helt sentral rolle i kroppens glukosehomeostase gjennom produksjon og sekresjon av insulin, glukagon og somatostatin.

I en frisk bukspyttkjertel er de langerhanske øyene strukturert og funksjonelt velorganiserte. De inneholder hovedsakelig tre typer endokrine celler:

• β-celler produserer insulin, og utgjør normalt 60–80 % av cellemassen i øyen. Disse ligger ofte sentralt i øyen.
• α-celler produserer glukagon, og er ofte plassert mer perifert.
• δ-celler produserer somatostatin, som hemmer sekresjonen av både insulin og glukagon.

Denne balansen sikrer en finjustert regulering av blodsukkeret. Insulin senker blodsukkeret ved å stimulere glukoseopptak i cellene, mens glukagon øker blodsukkeret ved å fremme glukosefrigjøring fra leveren. Somatostatin fungerer som en lokal regulator og brems.

Type 1-diabetes er en kronisk, autoimmun sykdom der kroppens immunforsvar feilaktig angriper og destruerer egne β-celler i de langerhanske øyene. Dette fører til en rekke histologiske og funksjonelle endringer:

• Det skjer en gradvis, autoimmun destruksjon av β-cellene, som til slutt kan føre til fullstendig bortfall.
• Man observerer insulitt, altså betennelse i de langerhanske øyene, karakterisert ved infiltrasjon av immunceller, særlig T-lymfocytter, i og rundt øyene.
• Etter hvert oppstår det en kritisk mangel på insulin, noe som gjør at kroppen ikke lenger kan regulere blodsukkeret på egen hånd.
• Dette fører til kronisk hyperglykemi, som er selve kjennetegnet på diabetes mellitus.

På mikroskopiske snitt vil man se at de langerhanske øyene enten er betydelig redusert i størrelse eller at β-cellene helt mangler. De gjenværende cellene (α- og δ-celler) kan være relativt intakte, men uten β-cellene mister øyen sin funksjonelle integritet.

Pasienter med type 1-diabetes blir dermed livslangt avhengige av eksogent insulin, og sykdommen diagnostiseres ofte i barndom eller ungdom, men kan også oppstå i voksen alder (latent autoimmun diabetes in adults, LADA).

Ekstra: GLP-1

Etter at vi har spist, skjer det mye i kroppen for å hjelpe oss med å fordøye maten og lagre næring. Et av de viktigste hormonene i denne prosessen heter GLP-1, som står for glucagon-like peptide-1. Det produseres i spesialiserte celler i tarmen, og navnet kommer av at det ligner på hormonet glukagon – men virkningen er faktisk ganske motsatt.

Når maten kommer ned i tarmen, begynner tarmcellene å skille ut GLP-1. Dette hormonet har mange oppgaver, og alle handler om å få kroppen over i en tilstand av lagring og hvile. Det øker insulinutskillelsen, slik at sukker fra blodet tas opp i cellene, og det hemmer glukagon, slik at leveren ikke slipper ut mer sukker i blodet. I tillegg forsinker det magesekktømmingen, og det virker på hjernen og demper appetitten. Alt dette hjelper til med å senke blodsukkeret og gi oss en naturlig metthetsfølelse etter et måltid.

GLP-1 virker også på flere andre organer. Det har vist seg å beskytte hjertet, forbedre blodårefunksjonen, og redusere mengden fett i leveren. I nyrene øker det utskillelsen av natrium og vann, og bidrar dermed til å senke blodtrykket. Det betyr at dette ene hormonet ikke bare handler om mat og sult – det påvirker hele kroppens stoffskifte og energibalanse.

Legemidler som etterligner GLP-1

Fordi GLP-1 er så nyttig, har forskere utviklet medisiner som etterligner dette hormonet. Et kjent eksempel er semaglutid, som brukes til behandling av type 2-diabetes og fedme. Legemidlene kalles GLP-1-agonister, og de fungerer ved å etterligne kroppens eget GLP-1, men med mye lengre virketid.

Normalt brytes GLP-1 raskt ned i blodet – det har en halveringstid på bare 1–2 minutter. Det skjer fordi et enzym som heter DPP-4 klipper det i stykker. GLP-1-agonister er laget slik at de ikke blir brutt ned av dette enzymet, og kan derfor virke i flere timer eller dager, avhengig av type medisin.

Ett gen – flere hormoner

Det som gjør GLP-1 ekstra interessant, er at det ikke har sitt eget gen. Det deles faktisk gen med glukagon. Kroppen lager først et felles forstadium som kalles proglukagon. Dette proglukagonet kan klippes opp på to forskjellige måter:

• I α-cellene i bukspyttkjertelen klippes det opp av et enzym kalt PC2, og da får vi glukagon.
• I L-cellene i tarmen klippes det opp av PC1/3, og da får vi blant annet GLP-1 og GLP-2.

Altså: det er ikke genet som bestemmer hvilket hormon som dannes – det er hvilket enzym som er aktivt i cellen. Dette kalles posttranslasjonell regulering.

Binyrene

Binyrene er små, trekantede kjertler som ligger som en hette på toppen av hver nyre. Til tross for størrelsen har de en helt avgjørende rolle i kroppens håndtering av stress, væskebalanse og stoffskifte. Hver binyre består av to hoveddeler med svært ulike funksjoner: binyrebarken og binyremargen.

Binyrebarken

Den ytterste delen av binyren kalles binyrebarken (adrenal cortex), og den er delt inn i tre soner – hver med sitt spesialiserte hormonprodukt:

• Zona glomerulosa: produserer aldosteron, som regulerer kroppens salt- og væskebalanse.
• Zona fasciculata: produserer kortisol, som er kroppens viktigste glukokortikoid – et hormon som blant annet øker blodsukkeret og demper betennelse.
• Zona reticularis: produserer små mengder androgener (mannlige kjønnshormoner), som har betydning særlig før pubertet og hos kvinner.

Kortisol

Kortisol, også kjent som hydrokortison, dannes hovedsakelig i zona fasciculata. Dette hormonet er essensielt for kroppens evne til å håndtere langvarig stress, og det har flere viktige funksjoner:

• Det stimulerer glukoneogenesen i leveren – altså produksjonen av glukose fra aminosyrer og andre ikke-karbohydrater. Dette gjør at blodsukkeret holdes stabilt selv når vi ikke spiser.
• Det øker glykogenolysen, som frigjør glukose fra lagret glykogen i leveren. Dette gir rask energi ved behov.
• Kortisol har også en betennelsesdempende og immundempende effekt. Dette er grunnen til at syntetisk kortisol (som kortison) brukes i behandling av autoimmune sykdommer og allergiske reaksjoner.

Kortisol følger et døgnmønster: nivåene er høyest om morgenen, omtrent 30 minutter etter oppvåkning, og faller gradvis utover dagen. Dette mønsteret hjelper kroppen å starte dagen med energi og våkenhet.

Klinisk relevans: Cushings syndrom

Cushings syndrom er en tilstand der kroppen over tid utsettes for et forhøyet nivå av stresshormonet kortisol. Kortisol er et livsviktig hormon som hjelper kroppen med å takle fysisk og psykisk stress, og som spiller en sentral rolle i regulering av stoffskiftet. Men dersom kortisolnivåene forblir unormalt høye over lengre tid, kan dette føre til en rekke negative effekter på kroppen.

Symptomer og kliniske trekk

Det mest karakteristiske ved Cushings syndrom er hvordan det påvirker kroppens utseende og stoffskifte. Fettfordelingen i kroppen endrer seg – fettvev samles ofte i ansiktet, som får en rund form kjent som “måneansikt”, og i nakken, der det kan dannes en tydelig fettpute bak, kalt “buffalo hump”. Samtidig blir fettvevet på armer og bein redusert, noe som gir et uproporsjonalt inntrykk.

Personen legger ofte på seg, særlig rundt magen, og huden blir tynn og sårbar. Det er vanlig med lilla strekkmerker (striae) på magen, blåmerker ved små støt, og sår som gror langsomt. Mange opplever muskelsvakhet, spesielt i lår og overarmer, og noen får også høyt blodtrykk og forhøyet blodsukker, som over tid kan utvikle seg til diabetes. Immunsystemet påvirkes også – høyt kortisol hemmer immunresponsen, og gir dermed økt risiko for infeksjoner. I tillegg fører hormonene ofte til væskeretensjon, som gir hevelser, særlig i beina.

Underliggende årsaker

Cushings syndrom kan ha flere ulike årsaker. Den vanligste årsaken er langvarig bruk av glukokortikoider, altså kortisonmedisiner, som brukes ved kroniske betennelsestilstander som revmatisme eller astma. Denne formen kalles iatrogen Cushings syndrom, og er den mest utbredte.

Andre ganger skyldes syndromet at kroppen selv produserer for mye kortisol. Dette kan skje dersom en svulst i hypofysen produserer for mye ACTH (adrenokortikotropt hormon), som igjen stimulerer binyrebarken til å lage mer kortisol. Denne tilstanden kalles Cushings sykdom, og er en undergruppe av Cushings syndrom.

I sjeldnere tilfeller kan det dreie seg om en tumor i binyrebarken, som direkte produserer store mengder kortisol, uten påvirkning fra hypofysen. Det finnes også en form der svulster andre steder i kroppen (ofte i lunger eller bukspyttkjertel) produserer ACTH – dette kalles ektopisk ACTH-produksjon.

Behandling og prognose

Behandling av Cushings syndrom avhenger av årsaken. Dersom det skyldes en svulst i hypofysen eller binyrene, er kirurgi ofte førstevalg. I noen tilfeller brukes strålebehandling, særlig hvis kirurgi ikke er mulig eller ikke fører til ønsket resultat. Det finnes også medikamenter som kan redusere produksjonen av kortisol i binyrene.

Uten behandling kan Cushings syndrom føre til alvorlige komplikasjoner, som osteoporose, hjerte- og karsykdom, svekket immunforsvar og psykiske plager. Tidlig diagnostikk og målrettet behandling er derfor avgjørende for å bedre prognosen og gjenopprette normal hormonbalanse i kroppen.

Binyremargen

Binyrene består som kjent av to hoveddeler: binyrebarken og binyremargen. Der binyrebarken produserer steroidhormoner som kortisol og aldosteron, er binyremargen spesialisert på å produsere kroppens raskeste hormoner – katekolaminene. De viktigste av disse er adrenalin og noradrenalin, som skilles ut i blodbanen som respons på akutt stress.

Kamp-eller-flukt: kroppens umiddelbare respons

Når kroppen plutselig utsettes for fare eller intens fysisk eller psykisk belastning, aktiveres det sympatiske nervesystemet. Dette sender elektriske signaler til binyremargen, som umiddelbart frigjør store mengder adrenalin og noradrenalin til blodet. Effekten er kraftig og rask: hjertet slår fortere, blodtrykket stiger, luftveiene åpnes, og energireservene mobiliseres.

Dette er den klassiske “fight-or-flight”-reaksjonen – en fysiologisk beredskap som gjør kroppen i stand til å håndtere en trussel ved enten å kjempe eller flykte.

Syntesen av katekolaminer

Katekolaminene stammer fra aminosyren tyrosin, som finnes i maten vi spiser. I binyremargen skjer en trinnvis omdanning:

1. Tyrosin omdannes til DOPA
2. DOPA omdannes videre til dopamin
3. Dopamin omdannes til noradrenalin
4. Og til slutt, i binyremargen, blir noradrenalin omdannet til adrenalin

Denne prosessen foregår i spesialiserte celler kalt kromaffine celler, som har evnen til å lagre og frigjøre de ferdige hormonene som små “energibomber” ved behov.

Under stress frigjør binyremargen adrenalin og noradrenalin, som raskt forbereder kroppen på handling. Disse hormonene øker hjertefrekvens og kontraktilitet, slik at blod og oksygen raskt transporteres til muskler og hjerne. Blodtrykket stiger, og luftveiene utvides for å sikre tilstrekkelig oksygentilførsel.

Samtidig mobiliseres kroppens energilagre: leveren bryter ned glykogen til glukose, fettvev frigjør fettsyrer, og glukagonsekresjonen øker, mens insulin hemmes slik at mer glukose forblir i blodet. Disse endringene gir kroppen økt energitilgjengelighet og skjerper reaksjonsevnen – avgjørende i en akutt situasjon.

Kilder til glukose under faste

Etter et måltid bruker kroppen først glukose som allerede finnes i blodet. Dette varer vanligvis i opptil 4 timer. Deretter begynner kroppen å hente energi fra glykogenlagrene i lever og muskler. Disse lagrene kan dekke behovet i ca. 10–18 timer, avhengig av aktivitetsnivå og energiforbruk.

Etter hvert som glykogenlagrene tømmes, aktiveres glukoneogenesen – en prosess der ny glukose dannes fra andre molekyler, særlig aminosyrer, laktat og glyserol. Glukoneogenese foregår hovedsakelig i leveren, men også noe i nyrene, og er mest aktiv etter et døgns faste.

Glukoseopptak og transport

FoFor at glukose skal kunne benyttes som energikilde, må den først fraktes inn i cellene. Dette skjer ved hjelp av spesialiserte transportproteiner i cellemembranen. De viktigste transportørene er GLUT-proteinene og SGLT-transportørene, som virker på forskjellige måter i ulike vev.

GLUT-transportører

GLUT-proteinene frakter glukose over cellemembranen ved fasilitert diffusjon. Det betyr at transporten skjer uten energibruk, men bare når glukosekonsentrasjonen er høyere utenfor cellen enn inni.

Ulike GLUT-typer finnes i ulike vev:

• GLUT1 finnes i nesten alle celler og står for basalt glukoseopptak.
• GLUT2 finnes i lever, tarm og betaceller i bukspyttkjertelen. Denne transportøren tillater rask bidireksjonell glukosetransport, særlig ved høyt blodsukker.
• GLUT4 finnes i muskel- og fettvev. Denne transportøren er insulinavhengig, og sørger for at disse vevene kan ta opp glukose etter et måltid, når insulinnivået er høyt. GLUT4 er den eneste GLUT-typen som aktiveres av insulin.

Glukoseopptak i tarmen

I tarmen skjer glukoseopptaket på en annen måte. Her brukes SGLT-transportører (Sodium-Glucose Linked Transporters), som finnes på den apikale siden av tarmepitelcellene – altså den siden som vender mot tarmlumen.

SGLT-transportørene benytter en natriumgradient til å trekke glukose inn i cellen, selv mot konsentrasjonsforskjellen. Dette er en form for sekundær aktiv transport, hvor energien indirekte kommer fra Na⁺/K⁺-ATPase. Dette enzymet pumper natrium ut og kalium inn på den basolaterale siden av cellen, og bruker ATP for å opprettholde natriumgradienten som SGLT er avhengig av.

Når glukose først er inne i tarmcellene, fraktes det ut i blodbanen via GLUT2 på den basolaterale siden, altså den siden som vender mot blodet. Herfra går glukosen videre til leveren og resten av kroppen.

Insulin og glukoseopptak i fett- og muskelceller

Resultatet er at cellen nå kan ta opp mye mer glukose fra blodet. Glukosen brukes enten som energi eller lagres som glykogen, avhengig av cellens behov.

Denne prosessen kalles translokasjon av GLUT4, og er helt sentral for å holde blodsukkeret stabilt etter matinntak. Uten insulin, eller ved insulinresistens, fungerer denne mekanismen dårlig – noe som fører til forhøyet blodsukker, slik vi ser ved type 2-diabetes.

Regulering av glykolyse og glukoneogenese

Balansen mellom glykolyse og glukoneogenese er avgjørende for å opprettholde stabilt blodsukkernivå og tilpasse cellenes energiforsyning etter behov. Denne balansen styres primært av hormonene insulin og glukagon, og finjusteres gjennom regulering av nivået av fruktose-2,6-bisfosfat (F-2,6-BP).

Etter et måltid dominerer insulin. Dette hormonet øker nivået av F-2,6-BP i leveren, som igjen aktiverer enzymet fosfofruktokinase-1 (PFK-1) – et sentralt reguleringspunkt i glykolysen. Samtidig hemmer F-2,6-BP enzymet fruktose-1,6-bisfosfatase, som er viktig for glukoneogenese. Resultatet er at cellene bryter ned glukose til energi gjennom glykolyse, samtidig som nyproduksjon av glukose hemmes.

Ved faste dominerer derimot glukagon. Dette hormonet senker nivået av F-2,6-BP, noe som hemmer glykolyse og fremmer glukoneogenese. Dermed stimuleres leveren til å danne glukose fra substrater som laktat, glyserol og aminosyrer, slik at blodsukkeret kan holdes oppe i fravær av matinntak.

I tillegg til hormonell regulering påvirkes disse prosessene av cellens energitilstand. Lavt nivå av ATP stimulerer glykolyse, fordi cellen trenger å produsere mer energi. Høye nivåer av ATP og sitrat virker derimot hemmende, ettersom de signaliserer at energibehovet er dekket. Glukoneogenese stimuleres når det er overskudd av substrater og energi, slik at leveren kan bidra til å fylle opp glukoselagre eller vedlikeholde blodsukkeret.

Lever og muskel under stress

VUnder fysisk eller psykisk stress – for eksempel i en “fight-or-flight”-situasjon – aktiveres stresshormoner som adrenalin og glukagon. Dette gir en rask mobilisering av kroppens energireserver.

I leveren stimulerer disse hormonene både glykogenolyse (nedbrytning av glykogen) og glukoneogenese, slik at glukose raskt kan frigjøres til blodet og forsyne vitale organer med energi.

I skjelettmuskulatur aktiverer adrenalin glykogenolyse, men her blir glukose-6-fosfat brukt lokalt i cellen til ATP-produksjon. Muskelceller mangler enzymet glukose-6-fosfatase, og kan derfor ikke frigjøre glukose til blodet. De bruker energien selv, for eksempel under fysisk aktivitet.

Regulering av blodglukose

Kroppen opprettholder et stabilt nivå av blodsukker gjennom et nøye regulert samspill mellom hormonene insulin og glukagon, som begge produseres i bukspyttkjertelen. Denne reguleringen er avgjørende for å sikre homeostase, og dermed en jevn tilførsel av energi til kroppens celler.

Etter et måltid stiger konsentrasjonen av glukose i blodet. Denne økningen registreres av betacellene i de langerhanske øyene i bukspyttkjertelen. Som respons frigir de insulin til blodet. Insulin har flere viktige effekter:

• Det stimulerer glukoseopptak i målvev, særlig i muskelceller og fettvev.
• Det fremmer glykogensyntese, altså lagring av glukose i form av glykogen i lever og skjelettmuskulatur.
• Det hemmer lipolyse og proteinnedbrytning, slik at kroppen heller bruker glukose som energikilde.

Mellom måltider, eller ved faste, synker blodsukkernivået. Denne reduksjonen registreres av alfacellene i bukspyttkjertelen, som da frigir hormonet glukagon. Glukagon har motsatt effekt av insulin:

• Det stimulerer glykogenolyse, altså nedbrytning av glykogen til glukose i leveren.
• Det fremmer glukoneogenese, som er nydanning av glukose fra ikke-karbohydratholdige kilder som aminosyrer og glyserol.
• Det stimulerer fettnedbrytning i fettvev, noe som gir frie fettsyrer som alternativ energikilde.

Gjennom dette finstemte hormonelle samspillet holdes blodglukosenivået vanligvis stabilt i området 4–6 mmol/L, til tross for variasjoner i matinntak og fysisk aktivitet.

Metabolisme i leveren ved langvarig faste

Ved langvarig faste eller ved sterk karbohydratrestriksjon må kroppen tilpasse seg for å sikre stabil energiforsyning, spesielt til glukoseavhengige vev som hjernen. Leveren spiller en sentral rolle i disse metabolske tilpasningene.

Når tilførselen av glukose uteblir over tid, starter leveren med å produsere glukose via glukoneogenese. Substratene til denne prosessen kommer hovedsakelig fra aminosyrer, som frigjøres ved nedbrytning av muskelproteiner. Dette gjør at kroppen i en tidlig fase av faste benytter proteiner som energikilde for å opprettholde et visst nivå av blodsukker.

Etter hvert vil kroppen i større grad skifte til fettsyrer som hovedkilde til energi. Leveren tar opp fettsyrer og bryter dem ned via beta-oksidasjon. Dette fører til en økt produksjon av acetyl-CoA. Når mengden acetyl-CoA overstiger kapasiteten til sitronsyresyklusen, blant annet fordi nivået av oksaloacetat er lavt, begynner leveren å omdanne acetyl-CoA til ketonlegemer.

De viktigste ketonlegemene er acetoacetat, β-hydroksybutyrat og aceton. Disse transporteres via blodet og kan tas opp og brukes som energikilde i ulike vev, inkludert hjernen, som etter noen dager med faste delvis erstatter glukose med ketonlegemer for å dekke sitt energibehov.

Denne overgangen til ketogen metabolisme er essensiell for å begrense muskelnedbrytning, og gjør at kroppen kan overleve i uker uten matinntak. Leveren selv bruker ikke ketonlegemene den produserer, men forsyner resten av kroppen med et alternativ til glukose.

Gjennom samspillet mellom glukoneogenese, fettsyrenedbrytning og ketonlegemeproduksjon, fungerer leveren som kroppens sentrale energistyringsorgan under langvarig matmangel.

En veldig viktig ting å gå hjem herifra med er at når du spiser frigjøres insulin. Dette fører til en anabolsk prosess der det bygger opp karbohydrater, proteiner, fett osv. Når du er fastende vil det frigjøres glukagon. Dette fører til en katabolsk prosess der ting brytes ned.