Smertestillende

Smertestillende legemidler er blant de mest brukte medisinene i verden, både i akuttmedisin, kirurgi og ved kroniske smertetilstander. Likevel er mekanismene bak deres virkning svært ulike, og effekten varierer etter hvilken type smerte pasienten har. For å kunne velge riktig behandling er det derfor avgjørende å forstå hvordan de ulike legemidlene påvirker kroppens smertebaner.

Det finnes ikke ett enkelt smertestillende middel som passer for alle situasjoner. Noen legemidler virker best ved akutte nociseptive smerter, som etter kirurgi eller ved skade, mens andre har bedre effekt ved nevropatiske smerter, der årsaken er skade i nervesystemet. I tillegg har vi legemidler som først og fremst demper inflammasjon, og andre som virker gjennom å modulere signaloverføring i hjernen.

Felles for de fleste smertestillende er at de enten hemmer signaloverføring i perifere nerver og vev, reduserer betennelsesprosesser, eller påvirker signalbehandlingen i sentralnervesystemet. I praksis brukes ofte en kombinasjon av ulike medikamenter, fordi de virker gjennom forskjellige mekanismer og dermed kan forsterke hverandres effekt samtidig som dosene av hvert enkelt legemiddel kan holdes lavere.

I denne oversikten skal vi se nærmere på de viktigste klassene av smertestillende legemidler: paracetamol, NSAIDs, fenazon, glukokortikoider, opioider, lokalanestetika, ko-analgetika (TCA, antiepileptika, SNRI), capsaicin og enkelte ikke-farmakologiske prinsipper. For hver klasse gjennomgås virkningsmekanisme, bruksområder, fordeler og begrensninger.

Paracetamol

Virkningsmekanisme:
Paracetamol virker både perifert og sentralt.
Det hemmer svakt enzymet cyclooxygenase-2 (COX-2), som deltar i dannelsen av prostaglandiner.
Prostaglandiner øker følsomheten til smertereseptorer og bidrar til feberreaksjon. Ved å redusere prostaglandinsyntesen dempes både smerte og feber. I motsetning til NSAIDs hemmer ikke paracetamol blodplatefunksjonen og gir ikke risiko for magesår.
I sentralnervesystemet stimulerer paracetamol i tillegg serotonerge smertehemmende baner, som bidrar til den smertestillende effekten.

Bruksområder:
Paracetamol er førstevalg ved de fleste typer smerte, både akutte og kroniske. Det brukes også som febernedsettende middel. Fordi det finnes i mange formuleringer – tabletter, miksturer, intravenøs infusjon og stikkpiller – kan det tilpasses en rekke kliniske situasjoner. Det er trygt for de fleste pasienter og har få interaksjoner med andre legemidler.

Begrensninger:
Den viktigste begrensningen er risiko for leverskade. Ved høye doser kan paracetamol være hepatotoksisk, og akutt overdose kan gi livstruende leversvikt. Pasienter med leversykdom, høyt alkoholkonsum eller underernæring må derfor bruke lavere doser. Ved forgiftning er N-acetylcystein antidot og må gis raskt.

Oppsummering:
På grunn av sin gode effekt, lave kostnad, og relativt få bivirkninger er paracetamol anbefalt som basisbehandling ved de fleste former for smerte, enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler.

Fenazon (fenazon-koffein)

Virkningsmekanisme:
Fenazon virker både analgetisk (smertestillende) og antipyretisk (febernedsettende).
Virkningen forsterkes når det kombineres med koffein, som har en lett stimulerende effekt og kan bidra til økt smertelindring. Legemidlet metaboliseres i leveren, noe som er relevant for både virkning og bivirkninger.

Bruksområder:
Fenazon ble tidligere mye brukt ved milde til moderate smerter og febertilstander. I dag brukes det nesten utelukkende i kombinasjonspreparater med koffein, og da kun i spesifikke situasjoner og som kortvarig behandling.

Begrensninger:
Bruken er kraftig redusert de siste tiårene på grunn av mange bivirkninger. Vanlige plager inkluderer hodepine, uro, skjelvinger, hjertebank, kvalme og økt produksjon av magesyre. Langvarig eller hyppig bruk kan gi legemiddelutløst hodepine, og pasienter kan oppleve hodepine når de slutter med preparatet. Kombinasjonen med koffein øker risikoen for uro, søvnvansker og rastløshet.

Oppsummering:
Fenazon har i dag en svært begrenset plass i moderne smertebehandling. Det regnes som et eldre alternativ som er erstattet av paracetamol og NSAIDs som førstevalg. På grunn av bivirkningene anbefales fenazon kun unntaksvis og til kortvarig bruk.

NSAIDs (non-steroide antiinflammatoriske legemidler)

Virkningsmekanisme:
NSAIDs hemmer enzymene cyclooxygenase-1 (COX-1) og cyclooxygenase-2 (COX-2), som er nødvendige for dannelsen av prostaglandiner. Prostaglandiner har tre viktige roller:

Febernedsettende: I hypothalamus øker prostaglandiner kroppens temperatursettpunkt, noe som fører til feber. Ved å hemme COX-2 reduseres prostaglandinmengden, og temperaturen reguleres tilbake mot normalt nivå.

Betennelsesdempende: Ved betennelse øker mengden COX-2 og dermed prostaglandiner. Disse fører til utvidelse av små blodårer og økt blodtilstrømning, samt til økt væskelekkasje via histamin i små vener. Resultatet blir rødhet, varme og hevelse. Hemming av COX-2 motvirker denne prosessen.

Smertedempende: Prostaglandiner øker effekten av bradykinin, et signalstoff som aktiverer smertereseptorer. Når prostaglandinsyntesen hemmes, reduseres denne forsterkningen, og smerteopplevelsen avtar.

Bruksområder:
NSAIDs brukes ved mange typer smerter, men er spesielt nyttige når inflammasjon dominerer. De er effektive ved leddgikt, postoperative smerter, gallestein og nyrestein, samt ved akutte muskuloskeletale smerter. NSAIDs er ofte like effektive som paracetamol ved milde smerter, men gir bedre effekt ved betennelsestilstander. De kan kombineres med paracetamol for økt smertelindring.

Begrensninger:
Bivirkninger begrenser bruken betydelig. Vanlige og alvorlige bivirkninger er magesår og gastrointestinal blødning, økt risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag, samt forverring av nyresvikt og hjertesvikt.
Pasienter med tidligere magesår, alvorlig hjertesykdom, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon eller salisylsyreindusert astma skal ikke bruke NSAIDs.
I forbindelse med kirurgi og større traumer er bruken kontraindisert på grunn av økt blødningstendens. Selektive COX-2-hemmere, som celecoxib, ble utviklet for å redusere magebivirkninger, men har vist seg å øke risikoen for hjerte- og karsykdom.

Oppsummering:
NSAIDs er et nyttig alternativ ved smerte som er preget av betennelse, men bruken er ofte begrenset av bivirkninger og kontraindikasjoner. De bør derfor brukes med omtanke og i kortest mulig tid, og alltid vurderes opp mot pasientens risiko for komplikasjoner.

Glukokortikoider

Virkningsmekanisme:
Glukokortikoider virker høyere opp i betennelseskaskaden enn NSAIDs.
De hemmer enzymet fosfolipase A2, som er nødvendig for å frigjøre arakidonsyre fra cellemembraner.
Når dette stoppes, reduseres dannelsen av både prostaglandiner og leukotriener.
Disse signalstoffene er viktige for inflammasjon og for å gjøre nociseptorer mer følsomme for smerte. Resultatet er en kraftig antiinflammatorisk og smertestillende effekt.

Bruksområder:
Glukokortikoider brukes ikke primært som smertestillende i daglig klinikk, men har en plass i behandling av smerter hvor inflammasjon er en sentral del av sykdommen. De kan være nyttige ved revmatiske sykdommer, ved astma og andre inflammatoriske lungelidelser, og ved akutte inflammasjonsreaksjoner etter kirurgi eller traume.

Begrensninger:
Langvarig bruk er forbundet med mange alvorlige bivirkninger. Dette inkluderer immunsuppresjon og økt infeksjonsrisiko, osteoporose, diabetes, hypertensjon, hudatrofi og magesår. På kort sikt kan de gi søvnforstyrrelser, uro og psykiske bivirkninger som stemningsendringer. På grunn av denne bivirkningsprofilen er de uegnet som generell smertestillende behandling.

Oppsummering:
Glukokortikoider er kraftige og effektive antiinflammatoriske legemidler, men bruken må begrenses til spesielle situasjoner hvor betennelsen er en sentral årsak til smerten. De skal ikke brukes som rutinemessig smertestillende på grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger.

Opioider

Virkningsmekanisme:
Opioider binder seg til kroppens egne opioidreseptorer, som finnes i hjernen, ryggmargen og perifert.
Disse reseptorene aktiveres normalt av kroppens egne smertedempende signalstoffer, som endorfiner og enkefaliner. Når opioider tilføres som legemiddel, forsterkes denne naturlige smertemoduleringen. Hovedvirkningen skjer via μ-reseptoren (mu-reseptoren), men også κ- og δ-reseptorer har betydning.
Opioider hemmer signaloverføring i synapsene både presynaptisk og postsynaptisk, og reduserer dermed frigjøring av stimulerende transmittere.
I tillegg forsterkes aktiviteten i de nedadstigende hemmende banene, som bidrar til å dempe smerte på ryggmargsnivå.

Bruksområder:
Opioider er blant de mest potente smertestillende vi har, og brukes særlig ved sterke akutte smerter, ved kreftsmerter og i utvalgte tilfeller av kroniske smerter der andre midler ikke gir tilstrekkelig lindring. Effekten er generelt best ved nociseptive smerter, mens effekten er mer begrenset ved nevropatiske smerter. Eksempler på opioider brukt i Norge er:
– Sterke opioider: morfin, oksykodon, fentanyl, metadon, buprenorfin, hydromorfon, ketobemidon, tapentadol.
– Svake opioider: kodein (ofte i kombinasjon med paracetamol), tramadol.

Begrensninger:
Opioider har mange og ofte plagsomme bivirkninger, blant annet kvalme, munntørrhet, obstipasjon, svimmelhet, forvirring, sedasjon, respirasjonsdepresjon og eufori. Bruk over tid fører nesten alltid til toleranseutvikling og avhengighet, ofte etter bare 1–2 ukers kontinuerlig bruk. Langvarig behandling kan dessuten påvirke hormonsystemet og gi nedsatt immunforsvar. Risikoen for bivirkninger og avhengighet gjør at opioidbehandling alltid må balanseres nøye mot nytten.

Oppsummering:
Opioider er svært effektive smertestillende legemidler, men bruken er begrenset av bivirkninger og risiko for avhengighet. De skal kun brukes når det er klart behov, alltid i lavest mulig dose og i kortest mulig tid, og helst i kombinasjon med andre smertelindrende tiltak.

Lokalanestetika

Lokalanestetika er legemidler som blokkerer smerteopplevelse ved å hindre at smerteimpulser i det hele tatt oppstår i nervene. De virker direkte på spenningsstyrte natriumkanaler (Na⁺-kanaler) i nervecellens membran.
Når disse kanalene blokkeres fra innsiden, forhindres dannelsen og videreføringen av aksjonspotensialer, slik at smertesignalet aldri når ryggmarg eller hjerne.

Effekten er mest uttalt på umyaliniserte C-fibre og små sympatiske fibre, som leder langsomme smerteimpulser.
Større og mer myeliniserte fibre påvirkes mindre ved lave doser, men hemmes dersom dosen økes.

Lokalanestetika kan brukes på flere måter:

• Infiltrasjonsanestesi – injeksjon direkte i vevet, for eksempel ved små kirurgiske inngrep. Vanlige midler er lidokain (Xylocain) og bupivakain (Marcain).
• Epiduralanestesi – legemidlet sprøytes inn i epiduralrommet rundt ryggmargen, hvor det virker på nerverøttene.
• Spinalanestesi (intratekal) – legemidlet settes direkte i spinalvæsken, og gir en kraftigere og mer utbredt blokkade med langt lavere dose.

For å forlenge virketiden og redusere systemiske bivirkninger kan lokalanestetika kombineres med adrenalin, som gir vasokonstriksjon og dermed mindre opptak til blodbanen.

Bivirkninger kan oppstå dersom legemidlet absorberes systemisk i for høye konsentrasjoner. Dette kan gi symptomer fra både nervesystem og hjerte, som svimmelhet, kramper, hjertearytmi og i verste fall hjertestans. Derfor er det viktig å holde seg innenfor anbefalte maksdoser.

Lokalanestetika er et effektivt og målrettet verktøy i smertebehandling, særlig i kirurgi og ved prosedyrer hvor man ønsker å bedøve et avgrenset område av kroppen.

Ko-analgetika

Ko-analgetika er legemidler som ikke primært er utviklet for smertebehandling, men som har vist seg å kunne ha god effekt i visse smertetilstander, særlig ved nevropatiske smerter og kroniske smertesyndromer. De brukes ofte som tillegg til andre smertestillende, og kan være avgjørende for å oppnå tilfredsstillende smertelindring.

Trisykliske antidepressiva (TCA)

De mest brukte i smertebehandling er amitriptylin (Sarotex) og nortriptylin (Noritren).

Virkningsmekanisme: Hovedvirkningen er hemming av reopptak av serotonin og noradrenalin i synapsene, noe som øker konsentrasjonen av disse signalstoffene og forsterker de nedadstigende hemmende smertebanene i ryggmargen. Dette demper overføringen av smertesignaler. I tillegg har TCA en viss natriumkanalblokkerende effekt, som bidrar til å stabilisere nerveaktivitet. Amitriptylin har mer sedativ virkning enn nortriptylin.

Bruksområder: Brukes særlig ved nevropatiske smerter, som ved diabetisk nevropati, postherpetisk nevralgi og fibromyalgi. Sedasjonen kan være gunstig hos pasienter med kombinasjon av smerte og søvnvansker.

Begrensninger: Antikolinerge bivirkninger er vanlige, med munntørrhet, forstoppelse, urinretensjon og tåkesyn. TCA kan også gi vektøkning og uttalt sedasjon. Et viktig poeng er den høye toksisiteten ved overdose, noe som gjør legemidlene risikable hos pasienter med suicidale tendenser.

Antiepileptika

De mest brukte er gabapentin (Neurontin®), pregabalin (Lyrica®) og karbamazepin (Tegretol®).

Virkningsmekanisme: Gabapentin og pregabalin binder til α2δ-underenheten på spenningsstyrte kalsiumkanaler i presynaptiske nerveceller. Dette reduserer kalsiuminnstrømming ved nerveaktivitet og dermed frigjøringen av eksitatoriske signalstoffer som glutamat og substans P, noe som roer ned overaktive smertebaner.
Karbamazepin virker først og fremst ved å blokkere spenningsstyrte natriumkanaler, noe som hindrer repeterende aksjonspotensialer og reduserer nevral hyperaktivitet.

Bruksområder: Gabapentin og pregabalin brukes ved sentral og perifer nevropatisk smerte, som diabetisk nevropati og postherpetisk nevralgi. De har også en dokumentert positiv innvirkning på søvn, noe som gjør dem spesielt nyttige hos pasienter med kroniske smerter og søvnproblemer.
Karbamazepin er førstevalg ved trigeminusnevralgi, hvor den natriumkanalblokkerende effekten er spesielt effektiv. Antiepileptika kan i tillegg ha en psykisk aktiverende og stemningsstabiliserende virkning, noe som kan være gunstig ved kroniske smertetilstander.

Begrensninger: Vanlige bivirkninger er sedasjon, svimmelhet og tretthet, samt vektøkning.
Pregabalin og gabapentin har et visst misbrukspotensial, særlig i kombinasjon med andre sederende midler som opioider eller benzodiazepiner.
Alle disse legemidlene må trappes gradvis opp og ned for å redusere bivirkninger og unngå abstinens.
Karbamazepin har i tillegg sjeldne, men potensielt alvorlige bivirkninger, som agranulocytose, hyponatremi og omfattende interaksjoner via CYP-enzymer.

SNRI-preparater

Et viktig legemiddel i denne klassen er duloksetin, som brukes mye i moderne smertebehandling.

Virkningsmekanisme: Duloksetin hemmer reopptaket av både serotonin og noradrenalin, og virker dermed på samme måte som TCA når det gjelder å forsterke de nedadstigende smertehemmende banene.

Bruksområder: Har dokumentert effekt ved diabetisk nevropati, fibromyalgi og kronisk ryggsmerte.
Det brukes ofte hos pasienter der TCA gir for mange bivirkninger eller der man ønsker et tryggere alternativ med mindre toksisitet.

Begrensninger: Bivirkningene er generelt mildere enn ved TCA, men kan inkludere kvalme, søvnproblemer, svette og seksuell dysfunksjon.

Capsaicin

Capsaicin er det aktive stoffet i chili, og finnes som Qutenza®-plaster til klinisk bruk.

Virkningsmekanisme:
Capsaicin aktiverer TRPV1-reseptorer på nociseptorer i huden.
Dette gir en kraftig stimulering som i etterkant fører til desensitivisering og nedsatt følsomhet i de samme smertefibrene.

Bruksområder:
Brukes ved perifere nevropatier, særlig diabetisk polynevropati og postherpetisk nevralgi. Effekten kan vare i flere måneder etter én behandling, og behandlingen kan gjentas etter behov.

Begrensninger:
Påføring kan være smertefull, og området bedøves ofte på forhånd. Selve effekten kan variere fra pasient til pasient, og behandlingen er lite egnet ved utbredte smerter.

Ikke-farmakologiske prinsipper og smerteport-teorien

I tillegg til legemidler finnes det flere ikke-farmakologiske metoder som kan redusere smerteopplevelsen. Disse bygger på kroppens egne mekanismer for smertemodulering, og kan forsterke effekten av medisiner eller i noen tilfeller erstatte dem.

Et sentralt konsept er Gate Control Theory of Pain, utviklet på 1960-tallet. Denne teorien beskriver at smerteimpulser fra kroppen passerer gjennom et slags “port”-system i ryggmargen. Aktiviteten i denne porten kan enten forsterke eller hemme signalene som sendes videre til hjernen.

• Berøringsfibre (Aβ-fibre) kan hemme overføringen av smerte fra C-fibre og Aδ-fibre i ryggmargens bakhorn. Det betyr at sterk berøring, massasje eller trykk kan redusere smerteopplevelsen.
• Transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) utnytter dette prinsippet ved å sende små elektriske impulser gjennom huden, som aktiverer berøringsfibre og dermed reduserer smerte.
• Kognitive og emosjonelle faktorer kan også påvirke porten. Tanker, oppmerksomhet, frykt eller trygghet kan enten åpne eller lukke porten, og dermed forsterke eller dempe smerteopplevelsen.

Ikke-farmakologiske tiltak er derfor en viktig del av multimodal smertebehandling, og omfatter alt fra fysioterapi og TENS til psykologiske metoder som kognitiv terapi og avspenning. Disse tiltakene tar høyde for at smerte er et biopsykososialt fenomen, og at behandling bør rettes både mot kroppen, psyken og pasientens livssituasjon.

Medikamentutløst hodepine

Et særskilt problem ved langvarig bruk av smertestillende er medikamentutløst hodepine. Denne tilstanden oppstår når pasienten bruker smertestillende for ofte eller over lengre tid, spesielt ved migrene eller spenningshodepine.

Mekanismen bak er sammensatt, men antas å involvere både forstyrret smertebearbeiding i sentralnervesystemet og endret følsomhet i smertesystemet. I praksis fører det til en ond sirkel: pasienten tar smertestillende mot hodepine, men den hyppige bruken gjør at hodepinen kommer tilbake oftere og blir mer vedvarende.

Kriteriet som ofte brukes er bruk av smertestillende mer enn 15 dager per måned, over en periode på minst tre måneder. Risikoen gjelder særlig ved bruk av kombinasjonspreparater med kodein, triptaner eller NSAIDs, men kan også oppstå med paracetamol dersom det tas svært hyppig.

Behandlingen er enkel i prinsippet, men krevende i praksis: seponering av smertestillende er den eneste effektive løsningen. I en overgangsfase vil hodepinen ofte forverres før den gradvis avtar. Pasientene trenger derfor tett oppfølging, informasjon og ofte alternative strategier for å håndtere hodepineanfall uten å falle tilbake til overforbruk.

Medikamentutløst hodepine understreker viktigheten av å bruke smertestillende målrettet og tidsavgrenset, og å tenke helhetlig rundt pasientens smertebehandling.

Når vi skal velge smertestillende

Valg av smertestillende er aldri helt standardisert, men må tilpasses den enkelte pasient og situasjon. Noen sentrale spørsmål bør alltid vurderes før man velger behandling:

– Hva slags smerte? Er den akutt eller kronisk? Er det nociseptiv, nevropatisk eller nociplastisk smerte? Forskjellige mekanismer krever ulik behandling.

– Forventet varighet? Akutte smerter kan håndteres med kortvarig behandling, mens kroniske smerter krever en langsiktig strategi som ofte kombinerer flere tiltak.

– Hva slags pasient? Alder, komorbiditet og tidligere sykdommer har stor betydning. Eldre og sårbare pasienter tåler ofte mindre bivirkninger og har høyere risiko ved enkelte legemidler.

– Kontraindikasjoner? Mange midler kan være farlige i visse situasjoner, for eksempel NSAIDs ved hjertesvikt, nyresykdom eller magesår, og opioider ved respirasjonssvikt.

– Bivirkninger? Risikoen må alltid veies opp mot nytten. Ved kronisk behandling er dette særlig viktig, siden selv milde bivirkninger kan få stor betydning over tid.

Å velge smertestillende handler dermed ikke bare om å gi et middel som virker mot smerte, men å skreddersy behandlingen slik at pasienten får best mulig effekt med minst mulig risiko.